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Antibiotici: classificazione e usi terapeutici

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Gli antibiotici sono una categoria di farmaci elaborati da microrganismi o sintetizzati in laboratorio o semisintetici cioè costituiti da molecole naturali successivamente modificate chimicamente. Sono utilizzati per combattere le infezioni batteriche e altri agenti patogeni.

        “muffa blu”

Il potere battericida di alcune muffe fu descritto alla fine del XIX° secolo  da un ufficiale medico della marina italiana: il dr  Vincenzo Tiberio.  Ma probabilmente tale “segreto” era già noto agli shamani dei Sioux e ai monaci tibetani già da molti secoli prima. Le moderne ricerche sugli antibiotici iniziarono nel 1928, anno in cui Alexander Fleming, un medico, biologo e farmacologo britannico, scoprì la penicillina, sostanza sintetizzata da un fungo (il Penicillium notatum) e in grado di inibire lo sviluppo di numerose specie di batteri; dal 1940,  essa trovò impiego in campo terapeutico.  

CLASSIFICAZIONE – Le modalità di classificazione degli antibiotici sono molteplici. Una modalità di una certa rilevanza è quella che suddivide tali farmaci in famiglie, quelle maggiormente utilizzate in ambito medico sono i beta-lattamici (fanno parte di questa famiglia le penicilline e le cefalosporine), le tetracicline, i macrolidi, i chinoloni e gli aminoglicosidi.

Classificazione Funzionale

In base agli effetti sui microrganismi si distinguono antibiotici batteriostatici battericidi. I primi agiscono bloccando la crescita dei batteri e agevolando conseguentemente la loro rimozione da parte dell’organismo, i secondi agiscono invece causando la morte dei batteri. In molti casi il tipo di azione (battericida o batteriostatica) è legato al dosaggio di antibiotico assunto. 

Un antibiotico può essere classificato anche facendo riferimento al suo spettro d’azione che può essere ampiomedio oppure ristretto. Quelli ad ampio spettro sono attivi sia verso i batteri Gram+ sia verso i batteri Gram-; quelli a medio spettro sono invece molecole attive contro i batteri Gram+ e contro alcuni batteri Gram-; quelli a spettro ristretto sono invece attivi o soltanto verso i batteri Gram+ o soltanto verso i batteri Gram-.

Un altro importante parametro utilizzato per classificare gli antibiotici è costituito dal meccanismo d’azione.  In base a questo criterio si distinguono antibiotici che: 

  • inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica
  • alterano la membrana citoplasmatica del batterio
  • inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione degli acidi nucleici
  • che interferiscono con la sintesi proteica

ANTIBIOTICO-RESISTENZA: purtroppo, l’uso  eccessivo e inappropriato negli uomini e negli animali sta contribuendo ad accelerare drammaticamente il fenomeno dell’antibiotico-resistenza e multi-resistenze (resistenza di un batterio a 4 o più farmaci appartenenti a classi diverse di antibiotici).

Il fenomeno dell’antibiotico-resistenza colpisce ogni fascia di età ma particolarmente i bambini di età inferiore ai 3 anni e gli anziani over 75. I casi in cui si sviluppa più facilmente resistenza sono quelli nei quali un individuo non assume l’antibiotico secondo le prescrizioni mediche oppure durante un trattamento prolungato. Proprio per questo motivo è consigliabile seguire alcune regole pratiche, onde evitare di assumere un antibiotico senza che questo abbia realmente effetto. Prima di tutto non bisogna mai utilizzare un antibiotico se non è necessario (e questo lo deve comunque decidere un medico); inoltre si deve evitare di ricorrere a dosi di antibiotici inferiori a quelle previste e di effettuare trattamenti discontinui o incompleti; meglio evitare infine gli antibiotici più potenti se basta una semplice penicillina per risolvere il problema. Esistono comunque antibiotici efficaci per trattare gravi infezioni antibiotico-resistenti.

Ogni anno 700 mila persone nel mondo muoiono per infezioni resistenti agli antibiotici, numero destinato a crescere fino a 10 milioni l’anno nel 2050 se non verranno presi provvedimenti.

Il problema delle resistenze agli antibiotici si fa sempre più stringente anche in ragione del fatto che negli ultimi anni il processo di isolamento di nuove molecole naturali ad azione antibiotica è rallentato enormemente e di fatto si cerca di sopperire all’assenza di nuovi farmaci con l’uso di combinazioni di antibiotici già in uso da tempo. 

Associazione di antibiotici – In certi casi, per accrescere l’efficacia del trattamento e ridurre il rischio di resistenza agli antibiotici, possono essere prescritti contemporaneamente diversi principi attivi. L’associazione può avere un effetto sinergico, cioè superiore alla somma dell’effetto dei 2 separatamente, ma anche additivo, indifferente o antagonista. CONCETTO DI SINERGISMO: due antibiotici agiscono su due bersagli differenti. Il primo, ad esempio, inibisce la sintesi proteica, mentre il secondo quella degli acidi nucleici. L’associazione di più antibiotici porta ad un allargamento dello spettro d’azione soprattutto nei casi in cui non si è ancora ottenuto un preciso antibiogramma e nel sospetto di infezioni polimicrobiche e infezione da germi multiresistenti. In certi casi può verificarsi uno stato di antagonismo tra antibiotici diversi, per cui si consiglia prevalentemente di impiegare il più idoneo (antibiogramma) per combattere uno specifico batterio (1-4).  

Nell’ambito della terapia mirata, basata cioè su un referto microbiologico di specie e di sensibilità agli antibiotici, si ricorre a un’associazione per aumentare l’attività battericida della terapia, in caso si persegua la sterilizzazione del sito d’infezione, ad esempio nell’endocardite, dove alcune associazioni sono ben codificate e permettono una terapia più breve, come nel caso dell’associazione di beta-lattamico e gentamicina per il trattamento dell’endocardite da streptococchi ed enterococchi (5-12).

Data la diffusione sempre maggiore dell’antibiotico-resistenza, l’Italia si è dotata del Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza (PNCAR) 2017-2020 che, in coerenza con le indicazioni dell’OMS, prevede tra gli ambiti di intervento la sorveglianza dei consumi degli antibiotici sia nel settore umano che veterinario.

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EFFETTI COLLATERALI DELL’ANTIBIOTICO-TERAPIA – Oltre ai classici effetti collaterali tipici di ogni specifico gruppo, la maggior parte degli antibiotici provoca saltuariamente nausea, diarrea ed eruzioni cutanee. Gli antibiotici possono inoltre uccidere i batteri naturalmente presenti nell’organismo, successivamente sostituiti da funghi che causano, per esempio, candidosi orale, intestinale o vaginale. Talvolta si verifica una grave reazione allergica che induce gonfiore e prurito o difficoltà di respirazione.

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PRICIPALI FAMIGLIE DI ANTIBIOTICI

1  –  PENICILLINE

2 –  CEFALOSPORINE

Penicilline e cefalosporine agiscono inibendo la sintesi della parete cellulare batterica, in particolare del peptidoglicano

3 –  TETRACICLINE

Doxicilina (Bassado cps 100 mg)

Minociclina (Minocin cps 100 mg)

4 –  MACROLIDI

Batteriostatici attivi contro cocchi e bacilli G+

Azitromicina (Zitromax cpr 259 mg, 500 mg

Claritromicina (Veclam cpr)

Eritromicina (Eritrocina® cpr 250 mg, cpr masticabili 200 mg, cpr 600 mg, cpr 1 gr, sospesione orale)

5 – AMINOGLICOSIDI: 

Rapida azione battericida; usati frequentemente in associazione a beta lattamici per il trattamento delle infezioni gravi

Utilizzo limitato da nefrotossicità e Ototossicità

Gli amminoglicosidi esplicano la loro azione antibatterica interferendo con la sintesi proteica ribosomiale dei batteri.
La sintesi delle proteine all’interno delle cellule batteriche avviene grazie a particolari organuli chiamati ribosomi. Questi organuli sono costituiti da RNA ribosomiale e da proteine, associati fra loro a formare due subunità: la subunità 30S e la subunità 50S.
Il compito del ribosoma è quello di tradurre l’RNA messaggero proveniente dal nucleo e di sintetizzare le proteine per cui esso codifica.
Gli amminoglicosidi sono capaci di legarsi alla subunità ribosomiale 30S, così facendo sono in grado di:

  • Impedire che l’RNA messaggero si leghi al ribosoma;
  • Indurre una “lettura errata” dello stesso RNA messaggero, in questo modo, il ribosoma sintetizza proteine “sbagliate” chiamate proteine non-senso.

Alcune di queste proteine non-senso s’inseriscono nella membrana cellulare batterica alterandone la permeabilità. L’alterazione della permeabilità della membrana cellulare batterica consente l’ingresso di ulteriore antibiotico all’interno della stessa cellula, causando un blocco totale della sintesi proteica.
Tutti questi effetti provocano conseguenze devastanti alla cellula batterica che, infine, muore.

Resistenza agli amminoglicosidi

I batteri possono sviluppare resistenza nei confronti degli amminoglicosidi apportando modifiche alla propria struttura o attivando particolari meccanismi, fra cui:

  • Modificazioni alla struttura del ribosoma batterico;
  • Alterazioni della permeabilità della membrana cellulare batterica che porta ad una riduzione dell’assorbimento di antibiotico;
  • Produzione di specifici enzimi batterici che attaccano l’amminoglicoside e lo inattivano.

Prodotti commerciali

  • Gentamicina
  • Amikacina (Amicacina Teva fl 1 gr, Mikan) (1-3)
  • Neomicina: Bimixin cpr (associazione di neomicina + bacitracina); cicatrene spray (neomicina + bacitracina) (4)
  • Streptomicina
  • Tobramicina (Nebicina® fl  100 mg, 150 mg)

6 –  CLORAMFENICOLO

Batteriostatico ad ampio spettro d’azione

Tossicità GI Nausea vomito diarrea
Sindrome del bambino grigio

Molto utilizzato in preparati topici in dermatologia e oftalmologia

Chemicetina ovuli, Cortison-chemicetina crema

7 – CLINDAMICINA

Attivita antimicrobica simile ai macrolidi 

Elevata incidenza di diarrea e colite pseudomembranosa
Infezioni tessuti molli (IA scelta ascesso)

Dalacin C cpr 150 mg, 300 mg

ISONIAZIDE – è il principale antibiotico antitubercolare; agisce inibendo la sintesi degli acidi micolici, componenti essenziali della parete cellulare del batterio Mycobacterium tuberculosis. L’introduzione in clinica dell’isoniazide permise, per la prima volta, di considerare la tubercolosi una patologia curabile.

Non viene mai usata da sola nel trattamento della tubercolosi per evitare l’insorgenza, altrimenti rapida, di forme di resistenza. 

 

8 –  CHINOLONICI (inibitori sintesi del folato)

infezioni vie urinarie; Eliminazione prevalentemente renale.

La Ciprofloxacina (Ciproxin cpr) è il farmaco di prima scelta per la profilassi e terapia dell’antrace; alternativa doxiciclina.

  • prima generazione: Acido nalidissico (Nalidixin cpr); attività moderata contro i gram-
  • seconda generazione: ciprofloxacina (Ciproxin® cpr);, norfloxacina (Norflox®  cpr, ofloxacina (Oflocin® cpr); attività più intensa contro i gram- e modesta contro chlamidya e micoplasmi. 
  • terza generazione: levofloxacina; attività più intensa rispetto ai chinolonici di seconda generazione. 
  • quarta generazione: trovafloxacina; attività più intensa rispetto ai chinolonici di terza generazione. 
  • L’ofloxacina (Oflocin® cpr 200 mg x 2/die) e la prulifloxacina (Chinoplus cpr 600 mg: 1-2 cpr/die) sono derivati chinolonici di seconda e terza generazione da utilizzare in caso di resistenza agli antibiotici precedentemente menzionati. Possiedono un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti dei batteri Gram positivi e Gram negativi  inibendo la replicazione del DNA batterico mediante il blocco della DNA topo-isomerasi, in particolare la DNA girasi. La DNA-girasi è un enzima coinvolto nella duplicazione, trascrizione e riparazione del DNA nei batteri. L’esposizione al sole o a raggi ultravioletti può causare la comparsa di fototossicità in pazienti in trattamento con prulifloxacina, così come con altri chinoloni. Durante il trattamento con tetracicline o chinolonici l’eccessiva esposizione al sole o a raggi ultravioletti deve essere evitata; in caso di comparsa di fototossicità,   il trattamento deve essere interrotto.

SULFAMIDICI: agiscono inibendo la sintesi dei folati, substrati indispensabili per la formazione di nucleotidi ed amminoacidi. L’uomo assume i folati attraverso la dieta, mentre i batteri li sintetizzano a partire da precursori (in quanto la parete batterica è impermeabile a queste sostanze). Grazie a tale presupposto i sulfamidici risultano tossici per il batterio, ma non per l’uomo. L’unico microbo che sfugge all’azione di questi antibiotici è l’enterococco intestinale, che riesce ad assorbire l’acido folico dal chilo enterico.
I sulfamidici hanno una struttura analoga all’acido para-ammino benzoico (un substrato necessario per la sintesi batterica di folati) e competono con esso per il relativo enzima (al quale si legano sequestrandolo).

TRIMETHOPRIM: chemioterapico estremamente diffuso. Inibisce la produzione batterica di folati, ma, nella serie di passaggi biochimici che portano alla loro sintesi, agisce ad un livello differente rispetto ai sulfamidici.

COTRIMOXAZOLO (Trimetoprim + sulfametoxazolo): Bactrim® cpr

farmaco di prima scelta per la polmonite da pneumocystis Jeroveci nei pazienti AIDS con conta di CD4+  <200 cellule/ml. attivo contro Haemophilus influenza e Listeria monocytogenes

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AZOLI (antimicotici) – sono divisi in:

  • imidazoli: come il Ketoconazolo (Nizoral® cpr 200 mg 2 cpr); Nizoral ovuli 400 mg);

  • triazoli: a loro volta divisi in:

    1. prima generazione: Itraconazolo;

    2. seconda generazione: Voriconazolo, Ravuconazolo e Posiconazolo.

In generale gli azoli di 1^ generazione sono più efficaci verso la Candida, mentre quelli di 2^ generazione verso l’Aspergillus. 

Quelli di 2^ generazione sono più tossici.

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI AZOLI

Anche questi agiscono a livello della membrana; in particolare interferiscono con la sintesi dell’ergosterolo, sintetizzato come la maggior parte degli steroli a partire dallo squalene. Ha una funzione molto simile a quella del colesterolo, ovvero di garantire la fluidità di membrana; una sua ridotta o mancata sintesi comporta un irrigidimento della membrana, con aumento delle probabilità di rottura.

  • Econazolo (Ganazolo® ovuli 150 mg, crema vaginale 1% e flac P per lavanda vaginale 1 mg/ml; Pevaryl® ovuli 50 e 150 mg, crema vaginale 1%): L’econazolo è un noto inibitore dei citocromi CYP 450 2C9, 2C19 e 3A4 coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione a livello dei microsomi delle cellule micotiche (67,68).  Negli studi su animali l’econazolo nitrato non ha mostrato effetti teratogeni, ma si è dimostrato fetotossico ad alte dosi. Può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre se i potenziali benefici superano i possibili rischi per il feto.
  • Clotrimazolo (Gynocanesten® crema vaginale al 2% e compresse vaginali 100 mg; Meclon® flac P, ovuli (100 mg clotrimazolo + 500 mg metronidazolo), crema vaginale (20% + 4%).):  espleta la sua attività antimicrobica, come il fluconazolo, attraverso l’€™inibizione della sintesi di ergosterolo, elemento chiave nella strutturazione delle membrane plasmatiche dei vari funghi come la Candida  ma non nelle membrane cellulari della donna (64,65). Clotrimazolo durante 40 anni di largo impegno clinico ha mostrato un’elevata tollerabilità. E’ opportuno applicare la crema anche a livello vulvare e perineale 3 volte al dì. Non esistono studi clinici controllati su donne in gravidanza. Da studi epidemiologici è stata evidenziata  l’assenza di effetti dannosi di  clotrimazolo sulla madre e sul feto. Nel primo trimestre di gravidanza è tuttavia buona norma somministrare il farmaco solo in caso di effettiva necessità.

POLIENI (Nistatina e Amfotericina B): hanno affinità per le membrane contenenti steroli: si inseriscono nelle membrane, alterandone la funzionalità, con conseguente morte della cellula a seguito di perdita di componenti cellulari. I polieni mostrano maggiore affinità per le membrane che contengono ergosterolo (funghi) rispetto a quelle che contengono colesterolo (mammiferi) e questa differenza di affinità spiega la loro tossicità selettiva per i funghiPrincipali vie di sintesi dell’Ergosterolo:

  1. dallo squalene, grazie all’enzima epossidasi (inibito dai polieni);

  2. dimetilzimosterolo → zimosterolo, per azione dell’enzima 14-α-lanosterolo demetilasi (inibita dagli azoli).

CLOREXIDINA – (Clorexidina soluzione cutanea, Neoxene ovuli) – agente antibatterico di sintesi, utilizzato per disinfettare cute e mucose. Molto efficace contro i batteri gram positivi, la clorexidina si rivela piuttosto attiva anche verso i gram negativi; inoltre, pare  moderatamente attiva contro funghi e virus incapsulati. Potente battericida, agisce alterando la struttura proteica della membrana cellulare batterica: aumentandone esageratamente la permeabilità, 

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Helicobacter pylori

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L’Helicobacter pylori è un batterio microaerofilo Gram-negativo, rinvenuto per la prima volta nello stomaco nel 1982. Non a caso, più della metà della popolazione mondiale ospita l’Helicobacter pylori nel tratto gastrointestinale superiore. 

L’HP vive comunemente nello stomaco dove riesce a sopravvivere sia abbassando l’acidità gastrica mediante la secrezione di ureasi sia penetrando nello strato più interno e meno acido della mucosa gastrica.

Fisiopatologia dell’infezione da HP  –  L’Helicobacter pylori, grazie all’azione della proteasi e alla sua forma a spirale penetra facilmente nella mucosa gastrica provocando una gastrite cronica, ulcera gastro-duodenale e in alcuni casi cancro dello stomaco. La gastrite cronica attiva spesso evolve in gastrite atrofica che a sua volta può subire metaplasia e displasia della mucosa gastrica ed infine può evolvere in cancro dello stomaco. 

La gastrite atrofica comporta ipocloridria e anemia perniciosa da carenza di vitamina B12 a sua volta dovuta a deficit del fattore intrinseco secreto dalle cellule parietali dello stomaco. 

EPIDEMIOLOGIA – L’nfezione da HP si diffonde per contaminazione da persona infetta mediante contatto diretto oro-fecale o oro-orale o ingerendo cibi o bevande contaminati.

 In media l’infezione da HP è presente nel 50% della popolazione mondiale. E’ maggiormente diffusa (fino al 90%) nei paesi in via di sviluppo a causa della malnutrizione e soprattutto della scarsità di acqua potabile. In questi paesi l’infezione si instaura precocemente durante l’infanzia mentre nei paesi industrializzati o con con stile di vita occidentale, l’infezione è più frequente nell’età adulta.

SINTOMATOLOGIA 

L’80% delle persone infette risulta completamente asintomatica. I sintomi tipici sono la dispepsia con flatulenza, eruttazioni, senso di pienezza gastrica, perdita di appetito, perdita di peso, distensione addominale, diarrea e stipsi.

DIAGNOSI DI LABORATORIO- I test per diagnosticare l’H.pylori si suddividono in invasivi e non invasivi. I test non invasivi sono il Breath Urea Test, il  ‘‘test del respiro” e il test di ricerca dell’antigene del batterio nelle feci, mentre test invasivi richiedono l’esame endoscopico e il prelievo di campioni biologici.

Il test più affidabile è proprio quello endoscopico, che richiede il prelievo di materiale biologico gastrico, poi analizzato in coltura microbica. In certi casi si può usare anche il test ELISA sulle urine del paziente; tale test offre una buona accuratezza con una sensibilità di circa il 95%.

Helicobacter pylori

TERAPIA per ERADICAZIONE:

Per eradicare l’Helicobacter pylori si usano diversi approcci terapeutici ma quelli che hanno più successo sono la triplice terapia e la terapia sequenziale per 4 settimane.

La terapia sequenziale, non è nient’altro che una duplice terapia con amoxicillina e un inibitore della pompa protonica (IPP, es. omeprazolo) per 5 giorni, seguita poi da una triplice terapia per gli altri 5 giorni.
La triplice terapia viene usata in tutti i casi di infezione da H. pylori secondo varie combinazioni, usate nei diversi casi. Le combinazioni più frequenti sono:

  • amoxicillina 2 g/die + claritromicina 1 g/die + IPP (es. omeprazolo) dose standard;
  • oppure claritromicina 500 mg/die + metronidazolo 1 g/die + IPP dose standard;
  • oppure tetraciclina 2 g/die + metronidazolo 1,5 g/die + bismuto subcitrato  480 mg/die + IPP dose standard.

References

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    641. Vakil, N., B. Hahn, and D. McSorley. 2000. Recurrent symptoms and gastro-oesophageal reflux disease patients with duodenal ulcer treated for Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 14:45-51
  13. van der Hulst, R. W. M., E. A. J. Rauws, B. Köycü, J. J. Keller, F. J. W. ten Kate, J. Dankert, G. N. J. Tytgat, and A. van der Ende. 1997. Helicobacter pylori reinfection is virtually absent after successful eradication. J. Infect. Dis. 176:196-200.
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  15. Waidner, B., S. Greiner, S. Odenbreit, H. Kavermann, J. Velayudhan, F. Stahler, J. Guhl, E. Bisse, A. H. M. van Vliet, S. C. Andrews, J. G. Kusters, D. J. Kelly, R. Haas, M. Kist, and S. Bereswill. 2002. Essential role of ferritin Pfr in Helicobacter pylori iron metabolism and gastric colonization. Infect. Immun. 70:3923-3929.
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  17. Wang, T. C., and J. G. Fox. 1998. Helicobacter pylori and gastric cancer: Koch’s postulates fulfilled? Gastroenterology 115:780-783
Novità

Tetracicline

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Le tetracicline sono antibiotici batteriostatici che presentano una struttura tetraciclica (composta da quattro anelli a 6 termini ciascuna), da cui deriva anche il nome di tutta la classe.

La clorotetraciclina, è stata la prima tetraciclina scoperta nel 1945 da Benjamin Duggar. Duggar in colture di Streptomyces aureofaciens, da cui deriva anche il nome commerciale della Aureomicina®.

Nel 1950 il professore Robert Woodward dell’Università di Harvard, collaborando con un team di ricercatori della casa farmaceutica Pfizer (K.J. Brunings, Peter P. Regna,  Francis A. Hochstein, Abraham Bavley, C.R. Stephens, L.H. Conover e Richard Pasternack), isolò la molecola dal ceppo Streptomyces rimosus e determinò la struttura chimica dell’ossiteraciclina (Terramicina®). Le tetracicline naturali, come abbiamo visto, sono ottenute da colture di Streptomyces; quelle semisintetiche si ottengono da quelle naturali sottoposte a procedimento chimico.

Assorbimento e metabolismo – Le tetracicline sono assorbite a livello intestinale. Il cibo (soprattutto latte e antiacidi) riduce l’assorbimento delle tetracicline di Ia generazione ma non delle tetracicline di IIa generazione come doxiciclina (Bassado® cpr 100 mg) e minociclina (Minocin® cps 100 mg). 

Le tetracicline penetrano nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei. Tutte vengono concentrate nelle vie biliari non ostruite. Nel liquido cerebrospinale non raggiungono livelli terapeutici affidabili. La minociclina è l’unica tetraciclina che raggiunge alte concentrazioni in lacrime e saliva. Le tetracicline e la minociclina vengono eliminate soprattutto con le urine. La doxiciclina è escreta principalmente nel tratto intestinale.

Meccanismo d’azione – Le tetracicline inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi alla loro subunità  ribosomiale 30 S, impedendo così l’accesso del tRNA  e dell’mRNA al ribosoma; di conseguenza, non si ha la corretta lettura della catena di DNA che codifica le proteine, e tutto ciò porta ad un arresto della sintesi proteica del batterio, seguita poi dalla morte dello stesso. L’associazione delle tetracicline con il ribosoma è reversibile e ciò spiega gli effetti batteriostatici di questi antibiotici.

Spettro d’azione – Le tetracicline sono antibiotici con un ampio  spettro d’azione indicati per il trattamento di molte infezioni batteriche. Oggigiorno le tetracicline si usano nel trattamento dell’acne (1-4), nella triplice terapia per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori, e nella cura dell’acne rosacea in associazione con perossido di benzoile (Benzac© gel 5%, 10%). 

Le tetracicline sono considerate l’antibiotico di scelta nelle infezioni da rickettsie, micoplasmi e clamidie. Le tetracicline, infatti, risultano particolarmente efficaci nelle infezioni da rickettsie comprendenti la febbre delle Montagne Rocciose, il tifo epidemico recidivante (malattia di Brill) e la rickettiosi vescicolare. Le tetracicline sono molto usate anche per il trattamento delle malattie sessualmente trasmesse (MST), perché risulta che diverse forme di Clamydia siano sensibili a questa classe di farmaci. Le tetracicline si sono dimostrate efficaci anche  nel trattamento delle infezioni acute e croniche da Brucella melitensis, B. suis e B. abortus. L’associazione di una tetraciclina, ad esempio doxiciclina (Bassado® cps 100 mg) o minociclina (Minocin® cps 100 mg), ad un altro antibiotico, per esempio ad un antibiotico amminoglicosidico come la  streptomicina, ha dato risultati molto convincenti nei casi di brucellosi acuta.

Il largo impiego, anche illegalmente e intensivamente nelle tecniche di allevamento bovino, ha determinato la comparsa  di molti ceppi batterici resistenti alle tetracicline, portando così ad una riduzione drastica del loro uso in terapia.

Posologia –  100-200 mg/die, lontano dai pasti e con abbondante acqua, per 5-7 gg. Come tutti gli antibiotici devono essere usati a dosaggio pieno per almeno 5 giorni, prima di considerarli inefficaci. È buona norma prolungare la terapia per 1-2 giorni oltre la scomparsa dei sintomi.

Effetti collaterali e avvertenze: 

irritazioni esofagee; per evitarle è opportuno assumere il prodotto con un’adeguata quantità d’acqua e rimanere in posizione eretta o seduta e almeno 1 ora prima di andare a letto. 

& Controindicate in gravidanza e allattamento (Ctg C FDA)

In soggetti con insufficienza renale si può verificare  iperaccumulo in circolo con possibili danni epatici; il medico curante adatterà la posologia al grado di funzionalità renale, ricorrendo, se necessario, a controlli della funzionalità epatica.

L’assunzione di tetracicline può contrastare l’assorbimento intestinale dei contraccettivi ormonali.

 

References:

  1. Ian Chopra and Marilyn Roberts, “ Tetracycline Antibiotics: Mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance”
  2. Goodman & Gilman, “Le basi farmacologiche della terapia”, McGraw-Hill, nona edizione
  3. Dante Bassetti, “Chemioterapici antinfettivi e loro impiego razionale”, Intamed communications, sesta edizione
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  5. Peter Orth, Dirk Schnappinger, Wolfgang Hillen, Wolfram Saenger and Winfried Hinrichs, “Structural basis of gene regulation by the tetracycline inducibile Tet repressor-operator system“
  6. Michele La Placa “Principi di Microbiologia Medica”, società editrice Esculapio, ottava edizione 2000
  7. Monique M. Gerrits, Marcel R. de Zoete, Niek L. A. Arents, Ernst J. Kuipers, and Johannes G. Kusters, “16S rRNA Mutation-Mediated Tetracycline Resistance in Helicobacter pylori”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 2002
  8. G, Giuliodori K, Campanati A, Simonetti O, Goteri G, Offidani AM. Doxycycline-isoniazid: a new therapeutic association for recalcitrant acne agminata. Dermatol Ther. 2012 Mar;25(2):207-9.
  9. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from a global alliance to improve outcomes in acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49:S1-S37.
  10. Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A.Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2):CD002086.
  11. Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. Garner SE, Eady A, Bennett C, Newton JN, Thomas K, Popescu CM.Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15; (8):CD002086. Epub 2012 Aug 15.

 

Enjoy this exciting new issue and stay tuned for more!  

We value your opinion and are receptive to comments and suggestions.

Yours faithfully,  

Enzo Volpicelli

Mammella, Oncologia

BRCA-1 e -2 mutazioni (Breast Cancer Susceptibility Gene)

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L’analisi delle mutazioni dei geni BRCA 1/2 viene condotta al fine di valutare la predisposizione genetica di una donna   allo sviluppo di neoplasie mammarie ed ovariche. Le  donne portatrici di tali mutazioni sono a più alto rischio rispetto alla popolazione controllo.  

Cosa significa avere mutazioni nei geni Brca 1/2?

Nella lotta per prevenire l’insorgenza delle neoplasie e la diagnostica precoce, un’importanza particolare ha acquistato lo studio dei geni oncosoppressori  quali BRCA1BRCA2TP53CHK2 e ATM. Essi sono  fondamentali nel mantenimento dell’integrità genomica e nella riparazione del DNA. Le loro mutazioni (600 circa), proteine tronche e riarrangiamenti dell’RNA, possono determinare una crescita cellulare incontrollata, compromissione del fisiologico ciclo di rigenerazione e morte cellulare e quindi favoriscono l’insorgenza delle neoplasie.

Queste anomalie o mutazioni raramente sono ereditarie mentre nella gran maggioranza dei casi, sono associate a fattori esterni o ambientali negativi quali fumo, dieta squilibrata, mancanza di esercizio fisico o sovrappeso, esposizione a diversi tipi di radiazioni o agenti chimici. E perciò i tumori mammari e ovarici  dipendenti da mutazioni BRCA acquisite sono detti sporadici e le mutazioni non vengono trasmesse alla progenie.  

La trasmissione ereditaria è di tipo autosomica dominante, cioè i figli hanno il 50% di probabilità di ereditare una copia del gene mutato e la suscettibilità genetica allo sviluppo dei citati tumori. 

 

Nei portatori di mutazioni di BRCA 1 e 2, ogni cellula del corpo contiene la proteina difettosa e possiede in teoria, la capacità di trasformarsi da cellula normale in tumorale. In pratica, per motivi ancora non del tutto chiari, il fenomeno si osserva quasi esclusivamente nelle cellule dei tessuti mammario e ovarico. 

BRA/rischio ca. mammario –  Le donne che possiedono mutazioni dei geni BRCA1/2 in entrambi gli alleli rischiano di sviluppare un tumore alla mammella nell’87% vs. 10% dei non portatori di mutazioni.

BRCA/rischio ca. ovarico – le donne con mutazioni BRCA in entrambi gli alleli hanno  15-50% vs. 1% di probabilità di essere colpite da ca. ovarico, a seconda del tipo di mutazione, età e dell’anamnesi familiare.

BRCA ca. prostata e colon – Recenti studi hanno riportato che le mutazioni ereditarie dei geni BRCA1 o BRCA2 aumentano sensibilmente il rischio di tumori alla prostata nell’uomo e di tumori al colon in entrambi i sessi. Il rischio di tumore alla prostata è stato valutato essere 3-4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale nell’uomo portatore di mutazione BRCA, con un rischio cumulativo dell’ 8%, mentre il rischio del tumore al colon è stato valutato essere 4-5 volte superiore, sia nelle donne che nell’uomo, con un rischio cumulativo del 6%.

Il rischio di sviluppare il cancro non è identico per tutti i portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2. Il rischio è influenzato dall’eterogeneità allelica, dai geni modificatori, età e cofattori ambientali e ormonali. 

Il cancro mammario, che colpisce circa il 12% della popolazione, è la neoplasia più diffusa tra le donne. 

Il cancro ovarico, al contrario, è molto meno diffuso, colpisce circa l’1% delle donne, ma è gravato da una percentuale di sopravvivenza a 5 anni molto bassa (46%) perchè asintomatico nelle fasi iniziali e quindi la diagnosi è fatta quasi sempre in fase molto avanzata, in presenza di metastasi quasi sempre diffuse e a distanza.

BRCA1/2  sono prodotte normalmente rispettivamente a livello dei cromosomi 17 (loculus: chr 17q21.31)  e 13 (loculus: chr 13q13.1). 

Di solito i loro livelli sierici aumentano in presenza di cellule tumorali.

EFFETTUAZIONE TECNICA DEL TEST – BRCA1/2 vengono ricercate e dosate analizzando un campione di sangue  (globuli bianchi) o della mucosa orale o di altri tessuti da cui si estrae il DNA. L’analisi viene condotta operando inizialmente una reazione enzimatica di amplificazione del DNA, conosciuta come Polymerase Chain Reaction (PCR), che consente di amplificare in vitro una specifica regione della molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni di copie. In tal modo viene amplificata la regione codificante completa e parte della regione intronica per ciascun esone del gene. Successivamente i prodotti di PCR così ottenuti vengono sequenziati mediante l’impiego di un sequenziatore automatico a tecnologia fluorescente.
La sequenza di ciascun esone viene confermata mediante il sequenziamento del filamento opposto, e successivamente viene condotta l’analisi comparativa delle due sequenze con una sequenza di riferimento priva di mutazioni BRCA (sequenza wilde type) per accertare l’eventuale presenza di mutazione.

PREVENZIONE – Considerando che nella popolazione generale su 100 casi di cancro mammario solo uno o due sono dovuti a mutazioni in questi due geni, avrebbe poco senso sottoporre l’intera popolazione femminile al test; diventa invece importantissimo offrire l’esame a tutte le donne che per  anamnesi familiare positiva, menarca precoce e menopausa tardiva appartengono a categorie a rischio.

Qualora il test dovesse risultare positivo, le portatrici di mutazioni hanno essenzialmente tre scelte disponibili, ognuna con i suoi pro e i suoi contro:

1. controlli più frequenti –  soprattutto se si è molto giovani e quindi con un rischio relativo leggermente più basso. Questa strada permette di diagnosticare eventuali neoplasie mammarie quando sono ancora ai primissimi stadi, e quindi più facilmente curabili, ma non offre sufficienti garanzie per la diagnosi del tumore ovarico.

2. farmacoprevenzione –   il tamoxifene che dimezza il rischio per le lesioni estrogeni-positive (ER+), ma non influenza la crescita dei tumori ER negativi. Il tamoxifene, inoltre, può aumentare la possibilità di sviluppare il ca. endometriale  e provoca una menopausa precoce con tutti i sintomi a essa associati.

Angelina Joli

3. Mastectomia ed ovariectomia preventive, con interventi che abbattono drasticamente la percentuale di rischio ma mutilanti e con rischio di complicazioni fisiche e psicologiche. Uno studio condotto su quasi tremila portatrici di mutazioni Brca 1 e 2 nordamericane ed europee ha rivelato che il 57% delle donne si sottopone a ovariectomia e il 18% a mastectomia entro 4 anni dal risultato del test genetico.

BRCA Challenge –  BRCA Challenge è un progetto di condivisione dei dati a lungo termine avviato nell’ambito della Global Alliance for Genomics and Health (GA4GH) per aggregare i dati BRCA1 e BRCA2 a supporto di attività di ricerca collaborativa. Il suo obiettivo è quello di generare una comprensione informata e attuale dell’impatto della variazione genetica sul rischio di cancro attraverso i geni iconici di predisposizione al cancro. Si cerca di fornire alla comunità un registro affidabile e facilmente accessibile delle varianti interpretate per un fenotipo ad alta penetranza. 

 

Bibliografia

  1.  Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. Frank TS, Manley SA, Olopade OI, Cummings S, Garber JE, Bernhardt B, Antman K, Russo D, Wood ME, Mullineau L, Isaacs C, Peshkin B, Buys S, Venne V, Rowley PT, Loader S, Offit K, Robson M, Hampel H, Brener D, Winer EP, Clark S, Weber B, Strong LC, Thomas A, et al. J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2417-25.Hanahan, D. and R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011. 144(5): p. 646-74.
  2. Sorlie, T., et al., Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(19): p. 10869-74.
  3. Sorlie, T., et al., Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(14): p. 8418-23.
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  5. Peto, J., et al., Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst, 1999. 91(11): p. 943-9.
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  7. Metcalfe, K.A., et al., International variation in rates of uptake of preventive options in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer, 2008. 122(9): p. 2017-22.
  8. Prince, A.E.R., Prevention for those who can pay: insurance reimbursement of genetic-based preventive interventions in the liminal state between health and disease. Journal of Law and the Biosciences, 2015.
Gravidanza

Rottura prematura delle membrane (PROM)

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Membrane amnio-coriali: Al di là della zona placentare dove come corion frondosum concorre a costituire la placenta, la membrana derivante del corion laeve è trasparente, resistente, fibrosa. Aderisce mediamente con un sottile strato di connettivo all’amnios.  Situata all’interno del corion, la membrana amniotica è costituita da un unico strato di cellule epiteliali cubiche  di origine ectodermica.  Sotto all’epitelio troviamo la membrana basale, lo strato compatto, lo strato fibroblastico, lo strato spongioso, lo starto reticolare e quindi una membrana basale che divide-separa l’amnios dal corion.

 

Si definisce prematura la rottura delle membrane (corion e amnios) che avviene prima del travaglio. Precoce se avviene a travaglio iniziato.

A sua volta la rottura prematura si distingue in  rottura prematura delle membrane a termine (premature rupture of membranes, PROM), rottura prematura pre-termine delle membrane (pPROM) prima della 37ª settimana, early pPROM se la rottura avviene prima delle 23 settimane  e rottura parziale o incompleta delle membrane detta anche rottura alta (a-PROM).

Frequenza: PROM: 10%; pPROM: 2%.

 Etiologia PROM:

1) Ipertensione  della cavità  ovulare in toto (contrazioni uterine, polidramnios, gravidanza gemellare, microsomia fetale).

2)  Ipertensione della parte inferiore della cavità ovulare (viziature pelviche, presentazioni anomale, tumori previ).

3)  Diminuita elasticità delle membrane (endometriti, placenta previa).

4) Traumi diretti o indiretti, urti accidentali, sforzi, eccesso di esplorazioni vaginali (nelle pazienti a rischio PROM si raccomanda di procedere all’esplorazione vaginale esclusivamente con l’ausilio di uno speculum sterile!).

5) Amniocentesi (1%)

6) Infezioni-infiammazioni: si verifica:

  • liberazione diretta di proteinasi da parte dei microrganismi; 
  • aumento della produzione di collagenasi ed in particolare delle metalloproteinasi (MMP) per azione delle endotossine batteriche, 
  • depressione degli inibitori tissutali delle MMP (TIMP) da parte delle interleuchine (IL-8 e TNF) prodotte dai neutrofili e monociti richiamati dalla reazione flogistica.

7) Alterazioni genetiche: nella Sindrome di d’Ehlers-Danlos si osserva un assottigliamento dello spessore delle membrane.

8) Diminuita concentrazione sierica di Cu, Zn e vitamina C (2).

9) Tabagismo: fa raddoppiare i casi di RPM-pRPM inibendo la fagocitosi batterica da parte dei macrofagi e quindi favorendo le infezioni-infiammazioni-iperproduzione di leuchine.

 FISIOPATOLOGIA PROM:

I fattori etiologici comportano un’iperproduzione non bilanciata di PGE2, PGF2-α, IL-8, Relaxina e aumento della apoptosi con frammentazione del DNA e RNA in corrispondenza del punto di rottura (1). 

Inoltre, la fitta rete di fibre collagene che normalmente stabilizza il sacco amniotico,viene dissolta in caso di PROM  e lo spessore del sacco amniotico è ridotto. La misurazione USG dello spessore delle membrane può fornire una valutazione prognostica del rischio di PROM: (v. n. 1± 0.7 mm)  (10-14).

SINTOMATOLOGIA PROM:

fuoriuscita improvvisa, con o senza concomitanti contrazioni uterine, di liquido amniotico in quantità variabile, che per il suo riformarsi, continua a scolare e che aumenta con i movimenti della donna o se, con il riscontro vaginale, si sposta in alto la parete distale delle membrane.

DIAGNOSI:

Non presenta grosse difficoltà. Il metodo più semplice ed economico è la visione diretta del LA che scola dal canale cervicale.

La diagnosi differenziale è da porsi con incontinenza urinaria, abbondante leucorrea e l’idrorrea (o idroematorrea deciduale):

1) L’incontinenza urinaria si esclude inserendo un catetere in vescica e con questa manovra cessa lo scolo di liquido oppure determinando il pH in quanto l’urina ha un pH acido mentre il LA ha un pH basico

2) La profusa leucorrea è in genere clinicamente riconoscibile, altrimenti è sufficiente un esame microscopico del liquido raccolto; in esso si osserveranno cellule epitliali pavimentose, batteri.   

3)  Idrorrea deciduale – Più complessa è la differenziazione con la idrorrea deciduale (scolo di liquido formatosi tra la decidua parietale e riflessa in genere  per una deciduite). La idrorrea deciduale si verifica in genere tra la 14a e la 28a settimana di gestazione, è più scarsa, non aumenta con i movimenti della madre e del feto e inamida la biancheria. Una diagnosi più precisa può aversi con l’esame microscopico (presenza di lanugine fetale, di cellule fetali, di globuli di grasso (colorazione Sudan III), se si tratta di liquido amniotico).

 

 

PROGNOSI PROM:

La prognosi materna è in genere buona. La prognosi fetale è due volte più infausta del normale, sia per la prematurità che per l’inquinamento della cavità amniotica, con conseguenze settiche a carico dell’apparato respiratorio fetale, della cute, dell’apparato neurologico anche a distanza di anni (5).  Dopo le 32 settimane, in assenza di complicanze materno-fetale, la terapia migliore è principalmente quella di attesa sotto copertura antibiotica e tocolitica. Fra 24-26 w la prognosi fetale è severa sia in caso di parto immediato che di prolungamento della gravidanza ed è fondamentale il counseling con la coppia. Sotto le 23 w si impone il giudizio clinico. 23 settimane è la soglia per l’ipoplasia polmonare (6). Dopo le 34 w la prognosi è favorevole (6).

COMPLICAZIONI PROM:

1)  insorgenza prematura del travaglio: a seconda dell’epoca gestazionale, può essere abortivo, partoprematuro, parto precoce. Il periodo di latenza fra rottura bassa delle membrane ed insorgenza del travaglio è di solito di poche ore; diventa spesso molto più lungo quando la rottura si è verificata in un periodo molto lontano dal termine della gravidanza, specie se la paziente è nullipara.

2)    corionamnionite: la più importante complicazione quando l’intervallo tra rottura ed inizio del travaglio si prolunga oltre le 48 h. Ad essa può seguire anche una setticemia anche attuando una terapia antibiotica a largo spettro e  a dosi piene.

  • Infezioni neonatali: intervengono nel 15% dei casi; è più frequente nelle p-RPM; sono precedute o concomitanti a corionamnionite. 
  • Morte fetale: la percentuale di morte fetale intrauterina in pPROM fra 16 e 25 w è di 4-22% mentre a 30-36 w è del 0-2% (6).
  • addossamento delle pareti uterine al prodotto del concepimento:
  • disturbi di circolazione placentare che si manifestano con alterazioni del BCF (tachicardia iniziale che può trasformarsi in bradicardia in caso di sofferenza fetale) .
  • Compressione degli arti fetali con alterazioni del tipo artrogriposi (piede torto) e displasia dell’anca legate all’immobilismo degli arti.
  • ipoplasia polmonare: è una patologia caratterizzata da riduzione del volume e peso dei polmoni a causa di una diminuzione del numero degli alveoli polmonari. Ha una frequenza del 50% nei feti <1.000 gr o malformati (8). In gravide con pPROM prima della 26a w con periodo di latenza di 1-5 settimane è del 16-50% e la mortalità fetale per tale patologia raggiunge l’87.5% mentre dopo la 26° w l’incidenza della IP cala precipitosamente (3,6). L’IP può essre primitiva con una frequenza di 0.1% o secondaria a condizioni che causano compressione del torace: PROM, oligoamnios, idrope fetale, ernia diaframmatica, S. di Prune Belly che determina una megavescica per ostruzione uretrale (8).  La IP può essere diagnosticata in utero mediante USG con la misurazione della circonferenza toracica mediante la formula D1xD2x1.57; i calipers sono posti in posizione esterno-esterno in una sezione trasversa del torace che includa le 4 camere cardiache.
  • Deformazione facciale
  • Ritardo di crescita
  • il prolasso del funicolo.
  • difficoltà al secondamento.
  • Malattia da membrane ialine (MMH): è una delle complicazioni più importanti della prematurità.
  • Leucomalacia periventricolare (PVL): è la principale lesione neurologica riscontrata nella RPM. Si tratta di necrosi della sostanza bianca agli angoli esterni dei due ventricoli laterali. Le tossine liberate dai batteri sono responsabili della flogosi e ischemia e quindi necrosi tissutale (4). La PVL è il più importante predittore di paralisi cerebrale.
  • Emorragia intraventricolare: insieme alla PVL costituisce le lesioni cerebrali caratteristiche della PROM (7). L’emorrgia intraventricolare produce distensione dei ventricoli laterali e distruzione conseguente della parete ependimale e, nei casi più gravi, interessare il parenchima cerebrale a causa della compressione dei capillari ventricolari e conseguente ischemia della sostanza bianca cerebrale; se l’ischemia non è prontamente corretta i radicali liberi prodotti dall’ischemia aggrediscono gli oligodendrociti che vanno in necrosi per danno citotossico. Inoltre le citochine che fuoriescono dai capillari danneggiati aggrediscono direttamente gli oligodendrociti (7).
  • Enterocolite necrotizzante
  • Trombosi da meconio in caso di rottura delle membrane amnio-coriali molto tempo prima del parto (pPROM e early pPROM) ed emissione di meconio, possono verificarsi un’ampia degenerazione dell’epitelio ed una necrosi dei vasi fetali con trombosi intravascolari.

Complicazioni della PROM alta:

nella α-PROM le gravidanza può proseguire indisturbata anche  per parecchie settimane; talvolta si assiste alla chiusura spontanea della breccia. Dato che la soluzione di continuo è distante dal canale cervicale, il rischio di infezioni è molto ridotto.

MANAGEMENT della PROM:

  • TAGLIO CESAREO – Taglio cesareo appena la maturazione polmonare ed il peso sono soddisfacenti: molti AA considerano più importante il rischio di infezioni materne e fetali che quello di prematurità fetale. Da 34 settimane in poi è preferibile praticare un cesareo profilattico.  Anche perchè spesso non si riesce a prevenire la corionamnionite  anche attuando una terapia antibiotica a largo spettro e  a dosi piene

Altri AA. instaurano terapia ritardante il parto quando  l’evento patologico si verifica in un periodo compreso fra la 32ª e la 34ª w, quando cioè procrastinare il parto anche di pochi giorni può essere decisivo per la sopravvivenza fetale.

C’è comunque da ricordare che non è possibile attenersi ad una rigida schematizzazione, ma che la nostra decisione non può prescindere da altre considerazioni (parità della paziente, condizioni materne, eventuale presenza di un attrezzato centro neonatale con TIN, ecc.) e la decisione finale spetta ad un giudizio clinico. Speroff definisce giudizio clinico una decisione da prendersi quando non si hanno tutti gli elementi necessari per prendere una decisione. La gestione di una pPRM sotto le 23 w è un classico caso per applicare il giudizio clinico non essendoci studi clinici randomizzati (6).

  • Riposo assoluto a letto in ambiente tranquillo.
  • Somministrazione di farmaci tocolitici:
  1. a) b-bloccanti[1]: Isossisuprina, Bufenina, Orciprenalina, Ritodrina, ecc.

La dose di attacco è rappresentata da infusione endovenosa a goccia lenta di uno dei suddetti farmaci con aggiunta di progesterone ad alte dosi.  In seguito, in assenza di attività contrattile, si potrà passare alla somministrazione per os dei farmaci tocolitici. In caso di terapia prolungata con beta-mimetici è opportuno controllare gli elettroliti in quanto i farmaci tocolitici determinano deplezione di potassio. La tachicardia materna, oltre che fetale, è un evento fisiologico in corso di terapia tocolitica ma può nascondere o mimare uno stato infettivo.

  1. b) Calcio-antagonisti[2]: hanno un’efficacia minore ma minori effetti collaterali
  • Generosa somministrazione di antibiotici a largo spettro, sia per via generale (endovena e orale insieme) che endovaginale per evitare il più possibile le infezioni endoamniotiche. I farmaci da utilizzare preferibilmente sono le ampicilline a dosi di 2-3 gr/die e, per le prime 48 ore, eritromicina e.v./os per 5 giorni. In caso di persistenza di iperpiressia (streptococco b-emolitico) occorre associare l’ac. clavulonico che però fa aumentare le percentuali di enterocolite necrotizzante. La terapia antibiotica deve  proseguire anche in puerperio per ovvie ragioni profilattiche.
  • Tampone cervicale  per la ricerca di germi gram+ e gram – tra cui Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae e tampone rettale per Streptococcus agalactiae (Streptococco del gruppo B). Il tampone va mantenuto nell’ampolla rettale per circa 30 secondi, continuando a muoverlo e a ruotarlo contro le pareti dell’intestino.
  • Somministrazione di betametasone[3] per favorire la maturazione del Surfactant e ridurre i rischi di membrane ialine, frequenti proprio nei prematuri, nelle 24 ore precedenti il parto. La terapia cortisonica può essere utilizzata anche in periodo gestazionale più precoce ed essere poi ripetuta nel periodo immediamente pre-parto: diversi AA. hanno riferito circa la sopravvivenza di feti di 28 settimane sottoposti previamente a terapia con Betametasone.  Circa l’uso del betametasone non tutti gli autori sono d’accordo in caso di membrane rotte. Molti anzi, vedono in questo caso una controindicazione assoluta, come in caso di diabete e gestosi, in quanto ritengono che il rischio di fenomeni infettivi, favoriti dalla rottura delle membrane e dalla depressione dei meccanismi immunitari indotta dal cortisone, è tanto alto da non essere preferibile a quello di membrane ialine.  Oltre a questo fanno anche un’altra considerazione, e cioè che la rottura stessa del sacco è di per sè un potente stimolo induttivo sulla maturazione del Surfactant, per cui, dopo  circa 72 ore dalla rottura del sacco non dovrebbero più esserci problemi di membrane ialine. Questi stessi autori hanno ultimamente introdotto l’uso della Teofillina[4], sembra con risultati incoraggianti, al posto del Desametasone, alla dose di 250 mg x 2/die in vena ripetibile.
  • Limitare al massimo i riscontri vaginali, facilitano le infezioni e l’induzione del parto.
  • Riscontro della temperatura corporea almeno ogni 6 ore ed alla prima deviazione termica procedere subito all’espletamento del parto, se è il caso, anche mediante taglio cesareo.
  • Vitamina K[5] e Fenobarbital (?): per la prevenzione delle emorragie intracraniche.
  • Amnioinfusione: Consiste nell’introduzione di una soluzione salina sterile in cavità amniotica tramite un ago ecoguidato. Viene utilizzata nelle rotture premature di membrane e nell’oligoanidramnios in cui la riduzione parziale o totale di liquido amniotico favorirebbe l’ipoplasia polmonare fetale e anomalie scheletriche fetali.
    L’amnioinfusione consente, tra l’altro terapie intramniotiche specifiche con antibiotici in caso di rischio di corionamniotite o con somministrazione di tiroxina per ridurre il rischio di immaturità polmonare e quindi di malattia delle membrane ialine neonatale. Consente inoltre di effettuare esami culturali su piccole quantità di liquido amniotico (6). La tecnica è gravata da possibili complicanze come distacco di placenta e corionamnioniti. Sembra avere efficacia solo nelle pazienti che riescono a mantenere parte del liquido almeno per 48 ore (6). L’applicazione dell’amniopatch potrebbe estendere l’uso di amnioinfusione anche a queste ultime pazienti.
  • Patch (tappo) di  concentrato piastrinico materno autologo (circa 50×109 piastrine in 20-30 ml) prodotto per aferesi  e crioprecipitato contenente fibrinogeno e trombina (circa 700 mg di fibrinogeno/ml) iniettati in cavità amniotica. La conoscenza del sito di rottura non è necessaria per l’amniopatch, poiché le piastrine sembrano capaci di individuare il punto di rottura per chemiotassi e sigillarlo (16-22).
  • Cerchiaggio cervicale + amniopatch + amnioinfusione

TERAPIA  pPROM

Prima della 24a settimana: 

  1. riposo a letto rigoroso,
  2. antibiotici,
  3. niente tocolitici né cortisonici
  4. “trasfert in uterus” del neonato presso un centro neonatale di III° livello.

Tra la 24a e 26a settimana:

  1. riposo a letto rigoroso,
  2. cortisone,
  3. antibiotico terapia che copra anche lo streptococco b-emolitico
  4. transfert presso un centro neonatale di III° livello.

 BIBLIOGRAFIA:

  1. Wang KCLee WLWang PH.  Early and late preterm premature rupture of membranes.  J Chin Med Assoc. 2017 Oct;80(10):613-614. 
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  3.   French JI and McGregor JA: “The pathobiology of premature rupture of membranes”. Semin Perinatol 1996;20:344-368.
  4. Rotschil A, Ling EW, Puterman LM, Farquharson D: “Neonatal outcome after prolonged preterm rupture of the membranes”. Am J Obstetr Gynecol 1990;162:46-52.
  5. Zupan Vet al: “Periventricular leukomalacia: risk factors revisited”. Dev Med Child Neurol 1996;38:1061-1067.
  6. Spinillo A et al: “Eoidemiological correlates of preterm premature rupture of membranes”. Int J Gynaecol Obstet 1994;47:7-15.
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  8. Arpino C., Poveromo D., D’Argenzio L., Colicchio A. et Curatolo P.: “pPROM ed esiti neurologici neonatali”. Atti SOc. It Ginec.  Ostetr. 2003; Relazioni; CIC edit Roma; pagg. 912-914.
  9. Pirillo P et Pirillo D.: “L’ipoplasia polmonare”. Atti Soc. It Ginec.  Ostetr. 2003; Relazioni; CIC edit Roma; pagg 470-480. 
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  • [1] Inderal (propranololo) cpr 40 mg; Tenormin (atenololo) cpr 100 mg
  • [2] Adalat (Nifedipina) cpr 10 mg; Adalat A-R cpr sublinguali 20 mg
  • Iperten (Manidipina) cpr 20 mg
  • Isoptin (Verapamil) conf 40 e 80 mg; fiale 5 mg ev flebo
  • [3] Celestone Cronodose  fl im/sc: 2 fl i.m./12 h. x 2 giorni (Betametasone 6 mg); Bentelan fl 1.5 e 4 mg im/ev; cpr efferv 0.5 mg
  • [4] Teoplus cpr 300 mg
  • [5] Konakion cf masticabili 10 mg; fiale im 10 mg
  • Gardenale cpr 50 e 100 mg; fiale 100 mg im; Luminale cpr 100 mg;

Gravidanza

Membrane amnio-coriali: fisiopatologia

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Le membrane amnio-coriali sono due formazioni connettivali fibrose, sottili e trasparenti: corion e amnios  che si sviluppano dall’embrione. Assieme a cordone ombelicale, sacco vitellino e allantoide costituiscono le  membrane fetali.

 

Le membrane amnio-coriali, dal 4° messe si accollano ed  avvolgono il feto e il cordone ombelicale. Il corion presenta uno spessore di circa 1 millimetro (una sua parte è differenziata a formare la placenta), internamente al corion si trova la membrana amniotica è molto più sottile del corion.  

Fino alla 8-9a settimana le due membrane sono nettamente separate dalla cavità coriale.

 

 

In seguito le due membrane si accostano progressivamente con l’avanzare dell’epoca gestazionale 

Dalla 13a settimana le due membrane  si fondono in conseguenza del fatto che la cavità amniotica si ingrandisce molto più rapidamente del sacco coriale. La fusione tra la membrana amniotica e quella coriale avviene durante il 3-4° mese di gravidanza. Tra i due foglietti rimane solo un sottile strato di tessuto areolare.

In seguito la membrana coriale si fonde con la decidua capsulare, e poi quest’ultima con la decidua parietale, così che verso la fine del 3° mese la cavità dell’utero risulta obliterata. Alla fine del parto, le membrane amnio-coriali sono espulse assieme alla placenta.

Funzione selle membrane amnio-coriali: La loro funzione sembra essere, oltre che protettiva anche secernente, nei confronti del ricambio di liquido amniotico, e metabolica dato che regolano lo scambio di alcune sostanze nutritive tra compartimento materno e fetale.

PATOLOGIE DELLE MEMBRANE –

Amnion Nodosum è una lesione nodulare della superficie dell’amnios sul piatto coriale o attorno al cordone ombelicale. I noduli sono costituiti da multiple aggregazioni di cellule squamose epiteliali derivate dalla vernice caseosa e detriti cellulari. I noduli, di colorito giallastro, presentano un diametro di  circa 2 mm di grandezza. Si riscontra frequentemente nell’oligoidramnios, nelle anomalie genito-urinarie del neonato, nella sindrome  twin-twin transfusion, morte fetale,  e nella rottura prolungata delle membrane (PROM) (1-4).

Le vestigia del sacco vitellino e dell’allantoide si presentano come dei piccoli corpi giallastri e rotondi e vengono trovati sull’amnios nella zona di inserzione del cordone.

Metaplasia squamosa dell’amnios vicino al cordone ombelicale in forma di placche di colorito grigiastro-chiaro sulla superficie dell’amnios; l’esame microscopico rivela cellule epidermoidi cheratinizzate.

Rottura prematura delle membrane (PROM)

References:

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  3. Stanek, J. and A. Adeniran . Chorion nodosum: a placental feature of the severe early amnion rupture sequence. Pediatr Dev Pathol 2006. 9:353–360.
  4. Faye-Petersen, O. M. , D. S. Heller , and V. V. Joshi . Handbook of Placental Pathology. 2nd ed. London, England: Taylor and Francis; 2006.
Endocrinologia, Gravidanza

Endocrinologia dell’unità feto-placentare

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ENDOCRINOLOGIA DELL’UNITA’ FETO-PLACENTARE:

L’unità feto-placentare è provvista di un’attività endocrina che per la sua straordinaria varietà non ha uguali con nessuna altra ghiandola endocrina. Detta attività è essenziale allo sviluppo e mantenimento della gravidanza. Infatti essa esercita effetti autocrini e paracrini tesi a permettere e favorire momenti essenziali della gravidanza come decidualizzazione, angiogenesi, contrazioni uterine, annidamento impianto e sviluppo embrionale. 

Gli ormoni placentari e altri mediatori chimici sono secreti principalmente dal sincizio-trofoblasto prima e dalla placenta poi; il fegato  fetale è l’organo maggiormente coinvolto nel processo steroidogenetico.

Il sinciziotrofoblasto si origina dalla fusione dei  trofoblasti più prossimi alla decidua. Il sinciziotrofoblasto  invade la decidua e le arterie spirali per formare i villi coriali che poi evolvono in placenta (34-36). 

La placenta produce numerosi ormoni e sostanze che abitualmente riconoscono altre sedi di origine in condizione di non gravidanza: inibine, attivine, metalloproteinasi, IGFs, relaxina, ossitocina, leptina, NPY, solo per citarne le principali.  La placenta quindi assume funzioni molto simili all’ipotalamo, ipofisi, fegato, surrene, ovaio e corpo luteo.

Essendo gli ormoni feto-placentari riversati nel circolo materno, si è cercato di utilizzarne il dosaggio sierico materno come biomarkers per la valutazione del benessere feto-placentare (HCG, HPL, Estriolo, ß-inibina, α-attivina). 

Tuttavia lo studio della secrezione ormonale ella placenta e la funzione dei diversi ormoni nei diversi eventi gestazionali rappresentano ancora oggetto di studio e conclusioni non completamente definite a causa di problematiche etiche che ovviamente limitano molto lo studio in vivo (37-39). 

 

HCG: ormone glicoproteico strutturalmente simile all’LH con un’emivita più lunga rispetto al suo omologo ipofisario (36 vs. 24 ore). E’ costituito da 2 sub-unità non covalenti: α e β. La catena α è comune anche a LH e FSH mentre la sub-unità β è caratteristica e diversa per ognuno dei tre ormoni. La sub-unità β dell’HCG è modulata da un gene localizzato nel cromosoma 19 ed è utilizzata come test di gravidanza (40-42).

 

Secrezione HCG – L’mRNA di hCG è rilevabile negli embrioni già dallo stadio di 6-8 cellule. Dopo 8 giorni circa dalla fecondazione, il sinciziotrofoblasto inizia a produrre l’HCG in quantità crescenti; le concentrazioni sieriche raggiungono un picco massimo alla 10-11a  w di gravidanza (100.000-150.000 mUI/ml).  Tra 12 e 16 settimane, l’hCG medio diminuisce rapidamente con una concentrazione dimezzata ogni 2,5±1,0 giorni prima di raggiungere il 25% dei valori di picco del primo trimestre. La concentrazione sierica continua a scendere da 16 a 22 settimane a un ritmo più lento (tasso di dimezzamento medio di 4,0±2,0 giorni) per diventare circa il 10% dei valori di picco del primo trimestre (3.000-6.000 mUI/ml). Durante il terzo trimestre i livelli medi di hCG aumentano in modo graduale, ma significativo, da 22 settimane a termine. La secrezione ed il livello sierico di HCG, nl I° trimestre, è correlato direttamente alla massa dei tessuti trofoblastici che secernono hCG. Aumenta quindi con l‘epoca gestazionale e con il numero di feti e in caso di mola vescicolare e coriocarcinoma mentre diminuisce in caso di gravidanza extra-uterina, minaccia di aborto e aborto (43-45).  La secrezione di hCG sembra essere correlata al rilascio di GnRH placentare.

L’HCG è metabolizzato principalmente a livello renale la cui clearance non varia durante tutta la gravidanza per cui la concentrazione sierica dell’ormone riflette l’entità della sintesi ed escrezione placentare. 

MECCANISMO D’AZIONE DELL’HCG – L’HCG si lega al G protein-coupled receptor LH–HCG espresso dal citotrofoblasto, sinciziotrofoblasto e EVT. Attiva l’enzima adenil-ciclasi incrementando contemporaneamente la secrezione di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP)  e l’attività della protein-chinasi (PKA). Inoltre, attraverso un altro indipendente meccanismo, L’HCG può attivare la via fosfolipasi C-inositolo fosfato (46-48). 
FUNZIONI DELL’HCG –  
molte sono le funzioni dell’HCG; le principali sono 
1) stimolare la trasformazione del corpo luteo mestruale in corpo luteo gravidico
2) stimolare la steroidogenesi del corpo luteo e del progesterone in particolare
3) favorire l’invasione trofoblastica nelle arteriole spirali e l’annidamento embrionale
4) stimolare la secrezione di numerosi ormoni  e fattori di crescita   
Molti studi hanno evidenziato la presenza di recettori LH-HCG nelle arteriole uterine e il ruolo dell’HCG nell’angiogenesi placentare,  nel decremento dell’indice di resistenza delle arteriole uterine e nel decremento delle percentuali degli eicosanoidi vasocostrittori. Molti studi in vitro hanno dimostrato la capacità dell’HCG a stimolare la secrezione di pro-angiogenic factor of vascular endothelial growth factor (VEGF) da parte del citotrofoblasto (50-53). L’invasione trofoblastica intravascolare è stimolata anche dall’HCG modulando la produzione di matrix metalloproteinasi (MMP) e decremento dei relativi inibitori MIP (54-56).
L’HCG incrementa il numero delle cellule TREG (Regulatory T cells) sull’interfaccia materno-fetale garantendo così l’immunotolleranza durante il periodo gestazionale (57-59).   
STEROIDOGENESI – Fino a pochi decenni fa la placenta era considerata un organo steroidogenetico completo, capace di sintetizzare gli estrogeni e il progesterone a partire da precursori semplici. Oggi si è dovuto modificare tale concetto  per quanto riguarda la steroidogenesi: la placenta è soprattutto un organo di ricambio e non di produzione. Essa accumula  e modifica steroidi preesistenti in circolo, prodotti dagli organi  materni  e fetali, grazie alla presenza di  taluni enzimi (deidrogenasi, idrossilasi, solfatasi) molto attivi e in essa presenti. Esistendo poi una diversa distribuzione di tali enzimi tra feto e placenta, le attività steroidogenetiche risultano integrate. Nella placenta mancano quasi completamente la 17-idrossilasi e le 17-20 desmolasi quindi non è capace di sintetizzare i precursori degli androgeni mentre nel feto manca la 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi (1-3).
Perciò la placenta  utilizza il DHEA-s prodotto dal surrene materno e fetale, e lo trasforma in DHEA rimuovendo  il solfato mediante una sulfatasi placentare. Dal DHEA originano l’Androstenedione e il testosterone che vengono aromatizzati dalla placenta rispettivamente in estrone ed estradiolo (48,49). 

Steroidogenesi

L’estriolo (E3) deriva dalla metabolizzazione di E1  e E2 mediante  aromatasi placentare e OH-reduttasi e inoltre dal 16-OH-DHEA-s mediante OH-reduttasi a livello del fegato fetale.
L’estriolo, di conseguenza, è un ottimo marker della funzionalità placentare e del benessere fetale. Basse concentrazioni di estriolo si osservano nei feti anencefalici a causa della scarsa o assente stimolazione surrenalica fetale e conseguente calo della disponibilità di DHEA-s fetale (13-15).
L’E3 è eliminato nelle urine in forma coniugata  e costituisce il 90% degli estrogeni presenti nelle urine della gravida. 
Gli estrogeni   svolgono le seguenti azioni:
  • azione trofica e iperplastica sul miometrio
  • azione trofica sui dotti mammari
  • azione trofica sui genitali esterni
  • sui legamenti pelvici e della sinfisi pubica trasformando il tessuto connettivo da compatto in lasso
  • stimolano la formazione dei recettori per l’ossitocina
  • stimolano la secrezione placentare di progesterone
  • Inducono ipercortisolemia aumentando la produzione delle Binding Proteins del cortisolo (CBG).

PROGESTERONE: principale ormone steroideo della gravidanza, secreto dal corpo luteo prima e dalla placenta dalla 10settimana di gestazione quando la placenta ne diventa la maggiore fonte di produzione. La concentrazione plasmatica del progesterone in gravidanza presenta una curva di crescita qualitativamente simile a quella presente nel ciclo mestruale con un picco alla 10settimana seguito da una modesta deflessione ed un secondo picco alla 34settimana. La P450c17 non è espressa nella placenta umana e dunque il progesterone non può essere convertito a androgeni nella placenta (16-18).

Anche a livello placentare, come nell’ovaio e corpo luteo, il progesterone è sintetizzato a partire dal colesterolo che viene metabolizzato in OH-colesterolo che ad opera della desmolasi è convertito in pregnenolone nei mitocondri. Il pregnenolone è convertito in progesterone grazie all’azione degli enzimi  3-beta-idrossisteroidodeidrogenasi (3-β-HSD) e isomerasi nelle piccole cellule luteiniche e nelle cellule placentari. Tutto il procedimento è modulato dall’azione di LH e HCG.

Le funzioni principali del progesterone  sono: 

  • stimolare la secrezione ghiandolare uterina e tubarica
  • cambiare il pattern delle proteine secrete
  • indurre la differenziazione stromale dell’endometrio
  • Facilitare l’impianto stimolando la sintesi di enzimi responsabili della lisi della zona pellucida e la secrezione endometriale di CRF e Attivina  A
  • Indurre la proliferazione e differenziazione cellulare del prodotto gravidico nelle prime fasi di gravidanza attraverso la regolazione della sintesi dei fattori di crescita locali, l’espressione  dei loro recettori specifici, la sensibilità cellulare agli effetti dei fattori di crescita
  • evitare le contrazioni uterine inibendo la sintesi della prostaglandina PGF2alfa e aumentando la sintesi della prostaglandin-15-deidrogenasi in opposizione all’estradiolo;  interferendo sulla capacità dell’estradiolo di indurre l’espressione di membrana di recettoriα-adrenergici; aumentando il potenziale di riposo delle cellule miometriali, prevenendo il coupling elettrico fra le cellule miometriali, inibendo  l’uptake del calcio extra-cellulare e downregolando l’espressione di geni che codificano per le subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Inoltre il progesterone inibisce l’azione dell’ossitocina.
  • stimolare lo sviluppo degli alveoli mammari
  • stimolare lo sviluppo delle sacche alveolari
  • inibire la risposta immunitaria attraverso l’attivazione del Corticotropin-Releasing Factor (CRF)
  • il progesterone è il principale substrato per la sintesi di cortisolo e aldosterone da parte del surrene fetale
  • Inibisce la sintesi dei recettori per gli estrogeni .
DHEA: derivato dal DHEA.s prodotto dal surrene materno e fetale, costituisce il precursore androgeno per la produzione degli estrogeni placentari ed in particolare dell’estriolo, come già detto sopra.

  ENDOCRINOLOGIA STEROIDEA DELL’UNITA’ MATERNO-FETALE

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Cortisolo e ACTH:  il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dal surrene in risposta agli stimoli prodotti dallo stress. La sua secrezione è stimolata dall’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormon) ipofisario a sua volta stimolato dal CRF (Corticotropin Releasing Factor).
Il cortisolo in gravidanza aumenta di circa tre volte a causa del diminuito catabolismo epatico  dovuto all’aumento delle Binding Proteins del cortisolo (CBG)  a sua volta provocato dall’azione degli estrogeni. In condizioni di ipossia fetale, IUGR, aumentato IR delle aa. uterine la cortisolemia aumenta nel tentativo di indurre una precoce maturazione dei polmoni fetali ed aumentare l’apporto di glicidi al distretto fetale.

L’ACTH placentare è strutturalmente simile all’ACTH ipofisario. Sotto l’influenza paracrina del CRH placentare rilasciato dai citotrofoblasti giustapposti, l’ACTH placentare viene secreto dai sincitiocitotropofoblasti nella circolazione materna. L’ACTH materno circolante è aumentato al di sopra dei livelli di non gravidanza, ma rimane ancora nell’intervallo normale.

L’ACTH placentare stimola un aumento del cortisolo libero materno in circolazione resistente alla soppressione del desametasone. Pertanto, l’ipercortisolismo relativo in gravidanza si verifica nonostante concentrazioni di ACTH normali. Questa situazione è possibile a causa di due principali differenze nelle relazioni endocrine durante la gravidanza. Innanzitutto, la risposta materna al CRH esogeno è ridotta. In secondo luogo, esiste una relazione paradossale tra CRH placentare, ACTH e il loro prodotto di organo finale, il cortisolo; i glucocorticoidi aumentano la secrezione di CRH e ACTH placentare, non la sopprimono. Questo meccanismo di feedback positivo consente un aumento della secrezione di glucocorticoidi in periodi di stress in eccesso rispetto alla quantità necessaria se la madre non era incinta.

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HPL (Human Placental Lactogen) o HCS (Somatomammotropina corionica): ormone polipeptidico immunologicamente simile al GH e HPRL. E’ sintetizzato nel sinciziotrofoblasto dal 5-10° giorno dall’impianto, senza alcuna partecipazione da parte del feto, da aminoacidi di origine materna e secreto principalmente nel circolo materno piuttosto che in quello fetale. È codificato da geni situati sul cromosoma 17q22-24. L’HPL ed è rilevabile nel sangue materno dalla 6a settimana. La sua concentrazione plasmatica e urinaria aumenta gradualmente durante tutta la gravidanza in stretta correlazione  con il peso della placenta, come l’estriolo. Infatti raggiunge un plateau intorno alla 34-36a w quando la placenta raggiunge il suo massimo peso; nel I° trimestre la concentrazione plasmatica è di circa 3.5 mg/ml mentre a termine di gravidanza raggiunge valori di 25 mg/ml.
La secrezione è stimolata da EGF e insulina.
La concentrazione plasmatica di HPL è utilizzata come un indice della funzionalità placentare e quindi del benessere fetale: diminuisce in caso di minaccia di aborto, sofferenza fetaleIUGR e gestosi ipertensiva (7). L‘aumento in caso di gravidanza gemellare o multipla è fisiologico. Al di fuori di queste due situazioni, livelli plasmatici di HPL al di sopra nella norma evocano il sospetto di diabete mellito o eritroblastosi fetale. Aumenta inoltre la secrezione in caso di digiuno al fine di assicurare un costante apporto glicidico al feto.
Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (31,32) . L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine.
L’HPL possiede un’azione iperglicemizzante e in tal modo è aumentata la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto. L’ipoglicemia materna induce un’ipersecrezione di HPL allo scopo di assicurare il necessario apporto glicidico al feto come già detto.
L’HPL possiede un’azione lipolitica anch’essa finalizzata a privilegiare la disponibilità dei glicidi per il feto. Infatti dalla lipolisi si ricavano acidi grassi liberi che vengono utilizzati soprattutto dall’organismo materno come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto.
L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore.

 concentrazioni raggiungono i loro livelli più alti durante il terzo trimestre, passando da circa 3,5 mg / ml a 25 mg / ml a termine. Sebbene il livello di hPL nel siero a termine sia il più alto di tutti gli ormoni proteici derivati ​​dalla placenta, la sua clearance dalla circolazione è così rapida che non può essere rilevata dopo il primo giorno post partum.

Poiché l’hPL è secreto principalmente nella circolazione materna, la maggior parte delle sue funzioni si verificano nei siti di azione nei tessuti materni. Si ritiene che il lattogeno placentare umano sia responsabile del marcato aumento delle concentrazioni di fattore 1 di crescita insulino-simile del plasma materno (IGF-1) mentre la gravidanza si avvicina al termine. Il lattogeno placentare umano esercita effetti metabolici durante la gravidanza, attraverso il fattore di crescita I simile all’insulina (IGF-I). È associato all’insulino-resistenza, migliora la secrezione di insulina che stimola la lipolisi, aumenta la circolazione degli acidi grassi liberi e inibisce la gluconeogenesi; in effetti, antagonizza l’azione dell’insulina, induce intolleranza al glucosio, nonché lipolisi e proteolisi nel sistema materno. In risposta al digiuno e al carico di glucosio, i livelli di hPL aumentano e diminuiscono. Questi effetti metabolici favoriscono il trasporto di glucosio, aminoacidi e acidi grassi nel feto nel tentativo di fornire nutrimento.

La gravidanza è associata a profonde alterazioni del metabolismo materno. La relazione fetale-materna favorisce l’uso del glucosio da parte del feto e costringe i tessuti materni ad aumentare il loro uso di fonti energetiche alternative. Il segno distintivo endocrino di questo ambiente ormonale è l’insulino-resistenza. Si ritiene che diversi ormoni prevalenti durante la gravidanza siano responsabili di questo ambiente alterato: estrogeni, progesterone, glucocorticoidi, lattogeno placentare umano (hPL) e somatomammotropina corionica umana (hCS).

I livelli circolanti di glucosio e aminoacidi sono ridotti, mentre sono aumentati i livelli di acidi grassi liberi, chetoni e trigliceridi. La secrezione di insulina viene aumentata in risposta a un carico di glucosio. I fabbisogni di carburante del feto in via di sviluppo sono soddisfatti principalmente dal glucosio. Fornisce l’energia necessaria per la sintesi proteica e funge da precursore per la sintesi dei grassi e la formazione di glicogeno. I livelli fetali di glucosio nel sangue sono generalmente inferiori di 10-20 mg / 100 ml a quelli della circolazione materna; quindi, la diffusione e il trasporto facilitato favoriscono il movimento netto del glucosio dalla madre al feto.

Neuropeptide Y (NPY): neuropeptide prodotto dal SNC, cardiorespiratorio e genito-urinario nei quali viene liberato dalle terminazioni adrenergiche. Nella placenta è prodotto e secreto in quantità crescenti con l’età gestazionale fino al parto (42,43). La massima concentrazione plasmatica si riscontra nella fase di massima dilatazione del collo durante il parto (19).
FATTORI DI CRESCITA  (Inibine, follistatine, attivine, integrine, Insulin-Like Growth Factors (IGFs, leptina, EGF, NGF): 
  • L’inibina è un eterodimero glicoproteico  costituito da una subunità  α e una sbunità β ci cui esistono due sottotipi (A e B) per cui esiste l’inibina α (α-βA) e l’inibina β  (α-βB).  Le inibine sono prodotte quasi esclusivamente dall’ovaio e, in gravidanza, da decidua, corpo luteo e placenta. Inibiscono la secrezione ipotalamica di di Gn-RH,  la secrezione ipofisaria di FSH e LH e la secrezione del progesterone. La inibina beta deprime la secrezione di HCG da parte del sinciziotrofoblasto (20-22).
  • Attivina: è secreta da organi extra-gonadali ed, in gravidanza, da decidua e placenta da cui viene riversata in circolo e nel liquido amniotico.  L’attivina modula positivamente la secrezione di GH-RH, FSH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare (22). L’inibina inibisce la secrezione di GH-RH,  FSH e anche Gn-RH.
La concentrazione di inibine e attivine  aumentano fino a termine di gravidanza  mentre le concentrazioni fetali restano stabili durante tutta la gravidanza. Un eccessivo aumento di queste due citochine si osserva nelle gravidanze complicate da diabete materno e nella gestosi ipertensiva. Per quel che riguarda la pre-eclampsia l’innalzamento delle concentrazioni di inibine e attivine avviene parecchie settimane prima dell’esordio clinico della malattia. Le concentrazioni di attivina A e inibina A sono elevate nella mola idatiforme; Il dosaggio di queste 2 citochine sembra addirittura superiore a quella dell’HCG nella diagnosi di mola vescicolare (50).  La rapida diminuzione plasmatica di tali proteine dopo la rimozione della mole è la dimostrazione che la placenta è la principale sede di produzione di tali fattori. Nel maschio attivine e inibine sono prodotte anche dalle cellule del Sertoli. 

 

  • Insulin-Like Growth Factors (IGFs) o Somatomedinepeptidi con peso molecolare, struttura ed effetti metabolici simili all’insulina, inizialmente conosciuti esclusivamente come mediatori dell’azione dell’ormone della crescita (GH o Somatotropina) che ne stimola la sintesi a livello epatico, ovarico e placentare. In circolo gli IGFs viaggiano legati alle IGF-BP (IGF-binding proteins)  che ne aumentano l’emivita plasmatica (da 10 minuti a 3-4 ore).
    Al contrario del GH, l’IGF-I diminuisce l’insulino-resistenza e quindi contrasta l’insorgenza del diabete tipo II e facilita l’assorbimento dei glicidi sia nel compartimento materno che soprattutto in quello fetale. Sono dotati inoltre di azione anabolizzante (stimolando la proteosintesi tissutale) e perciò coinvolti nella crescita del feto e del bambino (40,,53-55) e continuano ad esercitare la loro azione metabolica nell’adulto. L’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in generale produce grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA  oltre  che nella terapia dell’osteoporosi ., distrofia muscolare e nanismo. 

I due sottotipi più noti sono l’IGF-I (o Somatomedina C) e IGF-II (o Somatomedina C) secreti dalla placenta insieme alle IGF-BP  fin dalla nona settimana di gestazione. Alla secrezione di IGF-BP contribuisce anche la decidua e l’IGF-BP aumenta fino alla 12w per rimanere poi elevata fino a termine di gravidanza probabilmente per difendere l’endometrio da un’eccessiva invasione trofoblastica. Però l’eccessiva produzione di IGF-BP è stata identificata come principale fattore etiologico del mancato impianto embrionale e della sindrome gestosica ipertensiva.   La produzione locale di IGFs è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino). Infatti gli IGFs svolgono da subito la loro azione facilitando l’impianto e l’invasione trofoblastica, la crescita dei villi coriali e la vasodilatazione distrettuale. IGFs, HG e HPL sono i principali fattori responsabili della crescita fetale.  

  • Leptinapeptide prodotto dal tessuto adiposo bianco, esprime una modulazione negativa sul centro della fame in opposizione al NPY . E’ prodotto anche dalla placenta in concentrazioni correlate all’età gestazionale e al peso fetale e che risultano eccessivamente  elevate in caso di pre-eclampsia (63,64).  In gravidanza, come nella donna non gravida,  esercita un’azione favorente la neoangiogenesi, la secrezione di FSH, TSH e GH.  Gli estrogeni e il sovrappeso  favoriscono la ipersecrezione della leptina . La placenta e la decidua sono provvisti di recettori specifici per la leptina (24,25)
  • EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) e il TGF (Transforming Growth Factor) sono altri fattori di crescita poco studiati ma inevitabilmente implicati nei fenomeni di crescita e proliferazione che caratterizzano la gravidanza.

Gn-RH:  neuropeptide placentare simile a quello ipotalamico. La sua secrezione aumenta  parallelamente a quella dell’HCG. Il Gn-RH stimola la sintesi e la secrezione di HCG dal sinciziotrofoblasto nel 1° trimestre di gravidanza  (4,5). 

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH): prodotto dal sinciziotrofoblasto prima  e dalla placenta poi durante tutta la gravidanza ed è riversato nel sangue materno ma soprattutto nel sangue fetale  ed è capace di stimolare una minima quantità di TSH dall’ipofisi fetale (6,7). 

Tirotropina corionica umana placentare (hCT)
La tireotropina corionica umana è strutturalmente simile al TSH ipofisario, ma non possiede la subunità comune. Il contenuto placentare di hCT è molto piccolo. Inoltre, poiché l’hCG ha anche un’attività tireotropica, si pensa che eserciti un effetto più significativo sulla tiroide materna rispetto all’hCT.

Avendo caratteristiche strutturali simili al TSH, l’HCG stimola la funzione tiroidea materna proponendosi come principale responsabile dell’ipertiroidismo materno nel I° trimestre (10-12).   

Corticotropin Releasing Factor (CRF): neuropeptide simili a quello ipotalmico coinvolto nelle risposte dell’organismo allo stress, in grado di stimolare la secezione dell’adrenocorticotropin-releasing hormone (ACTH) ipofisario il quale a sua volta stimola la secrezione di cortisolo dal surrene. La placenta, la decidua e il miometrio sono in grado di sintetizzare  il CRF con meccanismo sovrapponibile a quello ipotalamico.  Il CRF placentare stimola le contrazioni uterine direttamente tramite i suoi recettori miometriali sia indirettamente tramite le prostaglandine, e l’ossitocina. Inoltre il CRF è in grado di indurre vasodilatazione del circolo utero-placentare tramite il pathwaydel monossido di azoto.In circolo è legato alla CRF-BP; in caso di eclampsia si riscontra una ridotta concemntrazione della CRF-BP (8,9).

Vitamina D: L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione. Il deficit di Vitamina D è uno dei più importanti fattori della poliabortività spontanea.
SECREZIONE DECIDUALE:
IGF-BP-1: la decidua produce e secerne una varietà di fattori che include la relaxina, prolattina, IGF-binding protein (IGF-BP-1) e una varietà di altre proteine come la glicodelina  (22). IGF-BP-1 è una delle molte proteine che che legano IGF-I e IGF-II e con ciò regolano la capacità di questi fattori di crescita di interagire con i propri recettori e svolgere la loro azione in favore del processo di apposizione, sviluppo del sinciziotrofoblasto e formazione dei villi coriali.  I livelli di IGF-BP-1 aumentano rapidamente nelle prime fasi di gravidanza in parallelo con il processo di decidualizzazione, quindi diminuiscono prima di aumentare di nuovo nel terzo trimestre.

 Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14) o progesterone-associated endometrial protein (PEP) o β uterin protein: è una proteina, omologa della β-lattoglobulina, è  sintetizzata e secreta dalle ghiandole endometriali nella fase luteale tardiva sotto l’azione di stimolo del progesterone. La concentrazione di PP14 misurata sul liquido di secrezione endometriale al giorno LH + 10 o LH + 12  o nel sangue mestruale di un ciclo spontaneo erano significativamente più basse (P < 0.05) nelle pazienti con aborto ricorrente (media: 1000, range: 9-2900 ng/ml) che nelle donne che portano a termine la gravidanza (media: 1440, range: 4-12 100 ng/ml) durante una successiva gravidanza, ma non nel plasma. La concentrazione di glicodelina è inferiore alla norma nel plasma seminale di pazienti infertili (26-29).

Glicoproteina b1-placentare specifica per la gravidanza (SP1)
La glicoproteina b1 specifica per la gravidanza è un ormone glicoproteico che può essere rilevato circa 6-8 giorni dopo la fecondazione. È secreto dalle cellule del trofoblasto. Inizialmente, mostra un tempo di raddoppio da 2 a 3 giorni, raggiungendo le concentrazioni di picco tra 100-200 ng / mL a termine. La glicoproteina1 specifica per la gravidanza ha effetti immunosoppressori sulla proliferazione dei linfociti T e si pensa che sia coinvolta nella prevenzione del rigetto del concetto di impianto.

Proteina-A plasmatica associata alla gravidanza (PAPP-A)
La proteina A plasmatica associata alla gravidanza è la più grande delle glicoproteine ​​legate alla gravidanza. Ha origine principalmente da sincitiocitotrofoblasti della placenta. La proteina A plasmatica associata alla gravidanza può essere rilevata per la prima volta circa 20 giorni dopo la fecondazione. Con un tempo di raddoppio di 3 giorni, i suoi livelli inizialmente aumentano rapidamente, quindi continuano a salire più lentamente fino al termine. Come SP-1 e hCG, si ritiene che PAPP-A svolga un ruolo immunosoppressivo in gravidanza. Recentemente ha guadagnato il favore come marker clinicamente utile del primo trimestre di screening della sindrome di Down (trisomia 21). 

Ossitocina (OT): sintetizzata dalla neuroipofisi, è ulteriormente sintetizzata da decidua, miometrio e placenta in gravidanza (68-70). Le concentrazioni plasmatiche si mantengono costanti in gravidanza e aumentano solo in travaglio avanzato di parto. 

Relaxina: proteina prodotta dal corpo luteo gravidico, placenta e decidua con incremento fino alla 12settimana di gravidanza e costante diminuzione da tale epoca. Agisce sul collagene della cervice uterina e dei ligamenti pubici  facilitandone la dilatazione.

Per la stabilizzazione dell’annidamento occorre il processo di scissione delle matrici extra-cellulari. A tale scopo i trofoblasti secernono 22 tipi di enzimi specializzati. le Matrix Metallo-Proteinase (MMP),  presenti sia sulle cellule endometriali che nell’embrione. Esse scindono le matrici extra-cellulari (ECM) della decidua permettendo la penetrazione del sinciziotrofoblasto e quindi l’impianto dell’embrione. Oltre ai substrati della matrice extracellulare (ECM), le metalloproteinasi degradano anche alcune molecole cellulari di superficie ed altre proteine pericellulari. La loro attività proteolitica è controllata dagli inibitori endogeni (α-macroglobulina) e dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (Tissue Inhibitors Metalloproteinases – TIMPs) (91).  Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine. Le metalloproteinasi-2 e -9 (dette anche gelatinasi 2 e 9) dirigono la proteolisi peri-cellulare e inoltre stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (31-33).

Ormone della crescita (GH) placentare – L’ormone della crescita è un ormone peptidico a catena singola strutturalmente correlato alla prolattina e alla somatomammotropina corionica umana (hCS). Fino alle prime 15-20 settimane di gravidanza, l’ormone della crescita ipofisario (GH) è la forma principale presente nella circolazione materna. Da 15-20 settimane a termine, il GH placentare sostituisce gradualmente il GH ipofisario, che alla fine diventa non rilevabile. Contrariamente alla secrezione del GH ipofisario che è di tipo pulsatile, il profilo giornaliero del rilascio di GH placentare non è pulsatile. Il sincitiocitotrofoblasto è il sito di produzione di GH placentare. Questo strato cellulare è il sito placentare del principale trasportatore di glucosio, Glut1, e risponde alle rapide variazioni dei livelli di glucosio nel sangue materno modificando la secrezione di GH placentare.

È noto che il tasso di secrezione di GH ipofisaria cambia rapidamente, a seconda del risultato netto di molteplici input stimolatori e inibitori. La regolazione del GH placentare è piuttosto diversa. Il tasso di sintesi di GH placentare, e quindi i livelli circolanti materni, aumenta con la crescita della placenta.

Placental Protein-5 (PP5)
Questa glicoproteina è prodotta dai sincitiocitotrofofoblasti. Viene rilevato a partire da 30 giorni dopo la fecondazione e aumenta costantemente fino al termine di gravidanza. La proteina 5 placentare ha attività anti-trombina e anti-plasmina e si ritiene che sia un inibitore naturale della coagulazione del sangue nel sito di impianto.

Any recommendations or hints?  Cheers! dottvolpicelli

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Anatomia, Gravidanza

Cordone Ombelicale: fisiopatologia

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Il cordone ombelicale: origina dal sacco vitellino e dall’allantoide. Nel feto si estende dall’ombelico alla faccia fetale della placenta dove termina centralmente nel 10% (con un centro geografico di 1 cm di raggio) ed eccentricamente nel 90% di casi. Il diametro massimo del cordone è di 1.5-2.0 cm mentre la lunghezza media è di 55 cm (range 30-75 cm).

Il funicolo presenta una quindicina di volute attorno al suo asse lungo. La superficie esterna liscia, lucente è costituita dall’amnios che ricopre il cordone per tutta la sua lunghezza. Il funicolo  è flessibile e molto resistente. Al suo interno decorrono due arterie ombelicali, derivate dalle aa. ipogastriche fetali, disposte a spirale attorno alla vena ombelicale, di calibro maggiore (4-5 mm).

La vena ombelicale porta sangue ossigenato e ricco di nutrienti dalla placenta al feto, mentre le due arterie trasportano i cataboliti del feto alla placenta. La v. ombelicale origina nella faccia libera della placenta per confluenza di numerosi rami che nascono dalle reti capillari dei villi coriali.

All’inizio le vene ombelicali sono due come le arterie ma poi si fondono in una sola vena. Dopo essere penetrata nell’ombelico fetale, la v. ombelicale ab­bandona le arterie e si dirige in alto e leggermente a destra del feto lungo il margine li­bero del legamento falciforme (che superiormente segna il limite fra lobo destro e sinistro del fegato) e raggiunge la faccia inferiore del fegato collocandosi nel tratto anteriore del sol­co sagittale del fegato. La vena ombelicale termina nel ramo sinistro della vena porta dopo aver generato molti rami intraepatici e il dotto di Aranzio.

 

 

Il dotto venoso di Aranzio è uno dei 2 rami terminali della v. ombelicale. A termine è lungo 2-3 cm, presenta un diametro di 4-5 mm  e sbocca nella vena epa­tica sinistra, a sua volta   tributaria della vena cava inferiore. Il dotto rappre­senta così la continuazione della vena ombelicale in direzione centrale e nello stesso tempo è un bypass utilizzato dal feto nei casi di centralizzazione del circolo per ipossia (10,11). Dopo la nascita il dotto e la v. ombelicale si obliterano e si trasformano rispettivamente in ligamento venoso e nel legamento rotondo che inferiormente delimita i due lobi epatici. 

Tutte e tre le formazioni vascolari del cordone sono avvolte nella gelatina di Wharton, costituita da mucopolisaccaridi e dotata di una  funzione esclusivamente  protettiva. La gelatina di Warthon è irregolarmente distribuita nel cordone, potendo raccogliersi in concrezioni dette falsi nodi (i falsi nodi possono anche formarsi per varici dei vasi del cordone).

Clampaggio del cordone: dopo la nascita del bambino il clampaggio  e la recisione del cordone ombelicale nella pratica corrente ospedaliera sono pressoché immediati mentre fisiologicamente il cordone smette di pulsare quando il neonato è pronto a respirare da solo e il suo adattamento fuori dall’utero materno è completato. Dopo la nascita il cordone ombelicale continua a pulsare (per un tempo variabile per ogni neonato) perché la placenta continua il suo lavoro di supporto fino a quando il neonato non è in grado di respirare e di ricevere l’ossigeno dai suoi polmoni e non più dalla vena ombelicale. Il bambino a cui viene reciso subito il cordone è privato della sua fonte di ossigeno ed è costretto a compiere il primo respiro troppo in fretta facendo arrivare bruscamente nei polmoni aria che gli comporta un senso di bruciore intenso nelle vie respiratorie; il viso contratto del neonato seguito dal pianto (segno ritenuto normale) è in realtà un segnale di sofferenza intensa e questo lo si comprende bene quando, viceversa, aspettando che il cordone ombelicale abbia smesso di pulsare, o meglio ancora aspettando l’uscita della placenta prima di reciderlo, si osserva il primo respiro che passa quasi inosservato sul viso disteso e sereno del neonato rispettato nei suoi tempi. Il clampaggio precoce del cordone ombelicale priva il neonato di 50-150 ml di sangue  e la riduzione dei globuli rossi, aumenta del 50% il rischio di potenziali problemi neonatali a breve e lungo termine; è stato collegato ad un aumentato rischio di anemia dell’infanzia (12-14).

  • dannosa la spremitura del cordone ombelicale attuata dagli operatori, con l’intento di far arrivare sangue al bambino, durante l’intervento di taglio cesareo
  • il sanguinamento del post partum è  maggiore nelle madri di bambini con cordone clampato precocemente
  • inoltre si ricorre più frequentemente al estrazione manuale della placenta.

PATOLOGIE DEL CORDONE OMBELICALE:

Un cordone ombelicale anormale corto (<30 cm) o lungo (>75 cm) può essere associato con la morte intrauterina del feto. I cordoni ombelicali corti possono essere sottoposti a notevole tensione e rottura. Il cordone ombelicale più lungo ha la tendenza ad avvolgersi intorno al collo e alle parti fetali.

La compressione dei vasi sanguigni fetali all’interno di un cordone prolassato può provocare durante il parto una ostruzione vascolare con conseguente anossia fetale.

Si possono osservare degli ematomi all’interno del cordone propriamente detto, di solito vicino all’ombelico.

I nodi falsi sono in realtà delle varici dei vasi sanguigni o concrezioni della gelatina di Wharton, che di solito hanno scarsa importanza.

I nodi veri possono essere associati occasionalmente ad occlusioni dei vasi sanguigni, evidenziando una tipica ostruzione del flusso sanguigno.

Le tumefazioni neoplastiche come i mixomi sono piuttosto rare. Una funicolite primaria può essere associata con prolungati periodi di rottura delle membrane fetali. Funicoliti secondarie possono essere associate alla macerazione del feto.

Nel cordone si possono rinvenire anche dei residui congeniti, tipo allantoide.

L’1%  di tutti i cordoni ombelicali presenta assenza congenita di un’arteria ombelicale; tale percentuale sale all’8% nei feti con anomalie cromosomiche, specialmente a carico del cromosoma 11 e 13 (1-3). Alla scansione USG trasversa del cordone ombelicale si evidenziano nettamente la vena e soltanto una arteria. L’utilizzo del color-doppler facilita l’esame.  Tuttavia, il modo migliore  per valutare il numero delle arterie, è esaminare la porzione intra-addominale dell’arteria ombelicale lungo il lato della vescica fetale con color Doppler. In caso  di a. ombelicale unica è alto il sospetto di malformazioni congenite fetali associate, e il neonato dovrà essere attentamente studiato e monitorato (4).

Può verificarsi di osservare 4 vasi nel cordone ombelicale, in varie combinazioni:

  • 2 arterie e 2 vene: risultano dalla persistenza della vena ombelicale destra; sembra associata a diverse anomali strutturali come ectopia cordis, difetto del setto atriale, fegato bifido simmetrico, labbro leporino, fistole artero-venose placentari (5-9).
  • 1 vena e 3 arterie: la terza arteria è dovuta alla persistenza delle piccole arterie vitelline. Queste raramente raggiungono il diametro di 0.5 mm e solo in alcuni casi sono doppie per tutto il decorso e spesso invece si presentano doppie solo per brevi tratti.. Mostrano una torsione simile a quella dell’a. ombelicale principale. Questa anomalia non risulta associata ad anomalie genetiche o malformazioni fetali.
  • 1 vena 2 arterie e 1 dotto: il dotto sarebbe un residuo allantoideo o onfalomesenterico. La scansione USG con color-doppler permette di evidenziare il dotto.

Trombosi da meconio:  in caso di rottura delle membrane amnio-coriali molto tempo prima del parto (pPROM e early pPROM) ed emissione di meconio, possono verificarsi un’ampia degenerazione dell’epitelio ed una necrosi dei vasi fetali con trombosi intravascolari.

 

References:

  1. Lilja M. Infants with single umbilical artery studied in a national registry: general epidemiological characteristics. Paediatr Perinat Epidemiol 1991; 5: 27-36.
  2. Saller DN Jr, Keen CL, Sun CC, Schwartz S. The association of single umbilical artery with cytogenetically abnormal pregnancies.
  3. Clausen I. Umbilical cord anomalies and antenatal fetal demise. Obstet Gynecol Surv.1989; 44: 841-5.
  4. Chow JS, Benson CB, Doubilet PM. Frequency and nature of structural anomalies in fetuses with single umbilical arteries. J Ultrasound Med 1998 Dec;17(12):765-8.
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  10. Meyer WW, Rumpelt HJ, Yao AC, Lind J (July 1978). “Structure and closure mechanism of the human umbilical artery”. Eur. J. Pediatr. 128 (4): 247–59.
  11. Kiserud, T.; Acharya, G. (2004). “The fetal circulation”. Prenatal Diagnosis 24 (13): 1049–1059
  12. McDonald, SJ; Middleton, P; Dowswell, T; Morris, PS (Jul 11, 2013). “Effect of timing of umbilical cord clamping of term infants on maternal and neonatal outcomes.”. The Cochrane database of systematic reviews 7
  13. McDonald, S. J.; Middleton, P.; Dowswell, T.; Morris, P. S. (2013). McDonald, Susan J, ed. “Effect of timing of umbilical cord clamping of term infants on maternal and neonatal outcomes”. The Cochrane Library 7
  14. Hutton EK, Hassan ES (March 2007). “Late vs early clamping of the umbilical cord in full-term neonates: systematic review and meta-analysis of controlled trials”.JAMA 297 (11): 1241–52.
Novità

Vitamina E (tocoferolo)

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La vitamina E, o tocoferolo, è la più comune e diffusa delle vitamine nel corpo umano. Vitamina liposolubile, viene accumulata nel fegato e  rilasciata in circolo  quando il suo utilizzo diventa necessario.

La vitamina E è sensibile al calore e alla luce, quindi tende a degradarsi in presenza di alte temperature.

La vitamina E, o tocoferolo, è molto diffusa negli alimenti, soprattutto nei frutti oleosi (come le olive, le arachidi, il mais) e nei semi di grano. La si trova anche nei cereali, nelle noci e nelle verdure a foglia verde.

L’assorbimento del tocoferolo avviene prevalentemente nella parte mediale dell’intestino tenue per diffusione passiva. Come tutte le vitamine liposolubili anche l’assorbimento del tocoferolo necessita un’adeguata emulsione e solubilizzazione micellare. Le forme esterificate vengono idrolizzate probabilmente da un’esterasi della mucosa duodenale e la forma alcolica così ottenuta viene assorbita. L’assorbimento del tocoferolo può dunque avvenire soltanto in presenza di sali biliari e grassi. L’efficienza di assorbimento è bassa e variabile (20÷60%) e diminuisce all’aumentare dell’apporto. Una volta assorbita la vitamina E  passa nella circolazione linfatica associata ai chilomicroni (45%); si concentra poi nei chilomicroni remnants che la rilasciano al fegato (principale organo di deposito). All’interno degli epatociti viene incorporata nelle VLDL (11%) nascenti, dalle quali passa poi alle LDL (65%) e HDL (24%). Il trasporto dei tocoferoli mediante le lipoproteine ha diverse implicazioni:

  • gli acidi grassi polinsaturi sono protetti dall’attacco dei radicali liberi;
  • La concentrazione plasmatica di tocoferoli dipende non solo dall’apporto alimentare ma varia anche in funzione della concentrazione di lipoproteine.

Il tocoferolo è presente anche negli eritrociti (globuli rossi) dove si concentra specialmente nelle membrane (15÷25% della concentrazione plasmatica).

Le lipoproteine effettuano il trasporto dei tocoferoli ai diversi tessuti, tra cui fegato, polmoni, cuore, muscoli e tessuto adiposo.

Funzioni della vitamina E: 

  • ha eccellenti proprietà antiossidanti in vivo e in vitro. Infatti, nel corpo umano riduce la presenza di radicali liberi e favorisce il rinnovo cellulare;
  • viene aggiunta come antiossidante nella lavorazione e conservazione degli alimenti.   
  • interviene nell’omeostasi della coagulazione.  
  • insieme ad altri antiossidantii, nella terapia dell’oligoastenospermia migliora la motilità degli spermatozoi e , come la vitamina C, protegge la membrana degli spermatozoi sperma dai danni ossidativi dei radicali liberi; induce un aumento del PR (1,2).
  • Le sue caratteristiche la rendono un importante strumento di prevenzione neoplastica e per ridurre i danni da inquinamento ambientale.   

Il fabbisogno giornaliero di vitamina E si aggira attorno agli 8-10 mg.

La carenza di vitamina E è in genere collegata a una situazione di malnutrizione e nei soggetti più giovani può provocare difetti nella crescita e nello sviluppo. In generale, la mancanza di vitamina E può essere alla base dell’insorgenza di disturbi al sistema nervoso e problemi al metabolismo generale.

L’eccesso di vitamina E è raro ed è può causare un aggravamento dell’ipertensione arteriosa e  ipotiroidismo con senso di stanchezza e disturbi digestivi.

Nomi commerciali:

  • Evion® cpr  masticabili
  • Rovigon® cpr masticabili (Vitamina A + E)

 References:

  1. Wang SWang GBarton BEMurphy TFHuang HF .Beneficial effects of vitamin E in sperm functions in the rat after spinal cord injury.J Androl. 2007 Mar-Apr;28(2):334-41. Epub 2006 Nov 1.
  2. .Influence of reactive oxygen species on human sperm functions and fertilizing capacity including therapeutical approaches. Chen SJ, Allam JP, Duan YG, Haidl G.Arch Gynecol Obstet. 2013 Jul; 288(1):191-9. Epub 2013 Mar 30.
PMA

Fern test e Spinnbarkeit

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L’same della cervice uterina e del muco cervicale sono esami semplici, non invasivi, economici e incontrano la compliance della paziente sempre più stressata da un’infinità di farmaci ed esami.  

L’insieme dell’esame della cervice e muco fornisce i dati per l’indice di Insler.

Cervical score secondo Insler: letteralmente punteggio cervicale, viene fatto derivare  da

  1. La quantità del muco cervicale, valutata empiricamente ed espressa in numeri da 0 a 3.
  2. grado di beanza dell’orificio uterino esterno
  3. Fern-test: Una semplice cannula di polietilene con mandrino, detto “aspiglaire”, aspira il muco cervicale e lo deposita su un vetrino dove viene strisciato, fatto essiccare all’aria ed osservato al M.O.. In fase pre-ovulatoria e con buoni livelli di estradiolo si osservano delle formazioni “a foglia di felce” da cui il nome “fern-test” e dovute alla cristallizzazione dei sali di NaCl contenuti nel muco. La complessità delle ramificazioni, 1-2-3-4° tipo,  è direttamente correlata con i livelli sierici di estrogeni.
  4. SPINNBARKEIT (grado di filanza):  è un termine di reologia biomedica che si riferisce alla proprietà filamentosa o elastica trovata a vari livelli in muco, saliva, albume e fluidi viscoelastici simili. Il muco cervicale viene stirato all’esterno con una bacchetta di polietilene fino a chè non si rompe; il grado di filanza viene espresso in cm. Nella fase immediatamente pre-ovulatoria, sotto lo stimolo degli estrogeni, il muco cervicale diventa abbondante, trasparente e filante. Lo sperma può sopravvivere in questo muco fino a 72 ore.  In questo periodo lo spinnbarkeit raggiunge la lunghezza di 10-13 cm. Dopo l’ovulazione, il carattere del muco cervicale cambia e sotto l’influenza del progesterone diventa denso, scarso e appiccicoso. Lo sperma in genere non riesce a penetrarlo.

Punteggio cervicale sec. Insler0-3:  insufficiente maturazione follicolare; 10-12:  maturazione ottimale. 

La presenza di polvere o di particelle varie sul vetrino può impedire il fenomeno della cristallizzazione. La persistenza della cristallizzazione nella seconda metà del ciclo può essere dovuta a mancanza di ovulazione o a deficit del corpo luteo

References:

  1. Clift AF (novembre 1945). “Osservazioni su alcune proprietà reologiche della secrezione cervicale umana” . Proc R Soc Med . 39 (1): 1–9. 
  2. Lai SK, Wang YY, Wirtz D, Hanes J (27/02/2009). “Micro e macrorheologia del muco” . Adv Drug Deliv Rev . 61 (2): 86–100. 
  3. Trindade SH; de Mello JF Jr; Mion Ode G; Lorenzi-Filho G; Macchione M; Guimarães ET; Saldiva PH. (Settembre-ottobre 2007). “Metodi per studiare il trasporto mucociliare” . Braz J Otorhinolaryngol . 73 (5): 704-12.