Andrologia, Endocrinologia

Ipogonadismo maschile

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L’ipogonadismo maschile è una condizione patologica in cui un maschio non produce adeguate quantità di testosterone. Questo è un ormone chiave dell’organismo maschile, responsabile per la crescita, il normale sviluppo fisico durante gli anni della pubertà e indispensabile anche per la spermatogenesi (1,2)

Le gonadi maschili sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario  mediante il Gn-RH ipotalamico che, secreto in maniera pulsatile ogni 2 ore  circa, agisce sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi stimolandone la sintesi e  secrezione  di  LH ed FSH. L’FSH agisce stimolando la spermatogenesi a livello delle cellule del Sertoli. L’LH agisce sulle cellule del Leydig promuovendo  la secrezione di testosterone ed inibina. Il testosterone, a sua volta, esercita un feedback negativo sia a livello ipofisario, sia a livello ipotalamico mentre l’inibina deprime in maniera selettiva la secrezione di FSH, senza influenzare quella dell’LH.

La riduzione o la completa assenza della produzione di androgeni si associa sempre ad una ridotta spermatogenesi perchè l’alta concentrazione di testosterone a livello dei tubuli seminiferi  è fondamentale per una normale spermatogenesi sia all’inizio della pubertà sia  nel corso della vita riproduttiva.  Al contrario, la funzione endocrina testicolare può essere normale anche in assenza di spermatogenesi. 

CLASSIFICAZIONE: 

  • IPOGONADISMO PRIMARIO O IPERGONADOTROPO: si riscontrano bassi livelli plasmatici di androgeni e alti livelli di gonadotropine per alterazione della steroidogenesi testicolare che a sua volta può essere congenita o secondaria ad infezioni, flogosi o traumi.
  • IPOGONADISMO SECONDARIO O IPOGONADOTROPO: si evidenzia una diminuzione sia degli androgeni che delle gonadotropine per alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario.
  • IPOGONADISMO DA RESISTENZA PERIFERICA: il problema è a carico o della 5-α-reduttasi (enzima che converte il testosterone in DHT) o del recettore degli androgeni: insensibilità recettoriale agli androgeni rappresentato in forma incompleta nella sindrome di Reifenstein e in nella sindrome di Morris (o femminilizzazione testicolare o AIS) in cui si può osservare una forma completa di insensibilità agli androgeni.
 ETIOLOGIA:
  • alterazione genetica per cui vengono prodotti 2 o più cromosomi X come si verifica nella sindrome di Klinefelter.  
  • Infezione da virus della parotite durante l’adolescenza o nell’età adulta
  • Emocromatosi con conseguente lesioni testicolari
  • Chemioterapia e radioterapia
  • Sindrome di Kallmann
  • Sindrome di Sheehan (emorragie, traumi, cancro ipofisario)
  • TBC
  • AIDS
  • Antinfiammatori
  • Normale processo di invecchiamento

Fattori di rischio:

  • traumi testicolari
  • criptorchidismo infantile
DIAGNOSTICA:
Anamnesi
Esame clinico

Sintomatologia: è molto  variabile e dipende da diversi fattori: epoca di comparsa del deficit (durante il periodo fetale, prima della pubertà, dopo la pubertà); entità del deficit; eziopatogenesi (primaria, secondaria, da resistenza); tipo di funzione alterata (tubulare, interstiziale o entrambe).

 In caso di ipogonadismo prenatale, il feto non produce adeguate quantità di testosterone (T) che normalmente è sintetizzato  dal feto già a partire dalla sesta settimana di gestazione in quantità di 0,5 mg/die. In questo stadio  il T promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale. Il neonato presenterà alterazioni della differenziazione dei genitali esterni e/o interni (a seconda del periodo della gravidanza in cui si è avuto il deficit);  se si ha un deficit totale, si svilupperà un individuo che è cromosomicamente maschio, ma fenotipicamente femmina. Se il deficit è minore, invece, il neonato presenterà un’ambiguità sessuale o genitali maschili iposviluppatim in rapporto all’entità del deficit di testosterone, e pubertà ritardata.    

In caso di ipogonadismo prepuberale,  il pz presenterà scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari e sterilità. Vi possono essere anche turbe comportamentali, che rientrano in quello che prende il nome di infantilismo psichico, con alterata maturazione e scarso desiderio in ambito sessuale. Il pz, poi, presenterà delle ossa particolarmente lunghe per via della mancata chiusura delle cartilagini ipofisarie (con apertura delle braccia > 5 cm rispetto all’altezza), ritardo dello sviluppo della massa muscolare, mancato approfondimento della voce, scarsa peluria maschile, iposviluppo del pene e dei testicoli, ginecomastia.

In caso di ipogonadismo postpuberaleil pz presenterà diminuzione della libido, infertilità e disfunzione erettile, scarso sviluppo dei peli di tipo maschile, diminuzione della massa muscolare, facile affaticamento, difficoltà di concentrazione e vampate. In condizioni gravi, si può verificare anche una regressione dei caratteri sessuali secondari. 

La presentazione del quadro clinico, inoltre, varia da caso a caso: nella forma secondaria, ad esempio, possono associarsi deficit di altre tropine ipofisarie a causa di un tumore, o di lesione traumatica, o di un problema congenito, che ovviamente condizionano la sintomatologia.

Diagnostica di laboratorio:

Ipogonadismo primario o ipergonadotropo:  oltre alla presenza di oligo-azoospermia, basse concentrazioni di testosterone ed elevata ipergonadotropinemia in conseguenza dell’assenza del feedback negativo da parte del testosterone sull’ipofisi.  L’esame del cariotipo, che ci si aspetta essere XY, è importante anche per valutare l’eventuale presenza di alterazioni cromosomiche o mutazioni geniche.  In presenza di oligo-azoospermia, con il solo FSH elevato e LH e testosterone normali, è bene indirizzarsi verso il solo deficit tubulare– Biopsia testicolare.

 Ipogonadismo secondario o ipogonadotropo: Oltre alla presenza di oligo-azoospermia,  si avranno bassi valori sia di gonadotropine che di testosteroneLa presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico, biopsia testicolare, determinazione della HPRL ed esame radiodiagnostico con RMN della regione sellare, per valutare l’eventuale presenza di tumori o alterazioni congenite a carico dell’ipofisi. Può essere effettuato anche il test di stimolo con GnRH, sia per valutare l’entità del deficit gonadotropinico, sia per distinguere le forme di ipogonadismo secondario ipofisario da quello ipotalamico  (1-11).  

Diagnosi differenziale della S. di Kallmann: con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH (13-17).

Variazioni della secrezione di testosterone in rapporto all’età: Il testosterone viene sintetizzato già dal feto (a partire dalla sesta settimana di gestazione) in quantità intorno a 0,5 mg/die. In questo stadio promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale.

  • Aumenta lentamente fino a circa 1 mg/die entro i dieci anni di età.
  • Entro i dieci e vent’anni di età (adolescenza maschile) la sintesi aumenta rapidamente fino a raggiungere 5 ÷ 7 mg/die per rimanere a questo livello fino a circa trent’anni.
  • Dopo i trent’anni, la sintesi diminuisce di circa 2% all’anno fino a raggiungere 3-4 mg/die all’età di ottant’anni.

Si notano differenze individuali di ±15% tra individui poco o molto virili: un maschio poco virile raggiunge a vent’anni una produzione testosteronica → pari a quella di cui un maschio molto virile dispone ancora a sessant’anni.

Le sieroconcentrazioni non sono “parallele” alla sintesi, perché oltre alla quantità di testosterone sintetizzato subentrano altrettanto complessi meccanismi di trasformazione e di smaltimento metabolico sulla concentrazione ematica.

Variazioni circadiane della concentrazione ematica del testosterone: Il testosterone è sintetizzato dalle cellule di Leydig nell’interstizio testicolare a partire dal colesterolo. La maggior parte si lega poi all’albumina e al SHGB (sex hormone-binding globulin) ematica.

La metabolizzazione è caratterizzata da due meccanismi:

  • conversione periferica (negli organi bersaglio) in DHT ed estradiolo
  • decomposizione nel fegato in diversi metaboliti; congiunzione e smaltimento renale come 17-keto-steroide.

Inoltre, a causa di “sfasamenti” di processi di sintesi e di conversione / smaltimento c’è una grande variazione circadiana: la testosteronemia raggiunge un minimo verso la 1:00 di notte. Poco dopo, la regolazione causa un notevole aumento della secrezione mentre la catabolizzazione diminuisce, il che fa rapidamente aumentare la testosteronemia fino alle 6:00 ÷ 12:00. nelle ore pomeridiane prevalgono i processi metabolici e la testosteronemia si abbassa lentamente fino alla 1:00 di notte.

Valori di riferimento

Non è stato ancora stabilito un limite inferiore “normale” del testosterone, si ritiene corretto riferirsi al range di variabilità illustrato nella seguente tabella: 

Testosterone totale Testosterone libero  
> 12 nmol/l (346 ng/dl) > 250 pmol/l (72 pg/ml) valori ottimali
< 8 nmol/l (231 ng/dl) < 180 pmol/l (52 pg/ml) deficit

Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana.

Prolattina: Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.

Test di stimolo con Gn-RH:
Bassi livelli sierici di FSH, LH e testosterone:  in tal caso un test di stimolo con Gn-RH esogeno alla dose di 100 µg ev in bolo permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina (18). D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con microiniettore computerizzato.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’ipogonadismo centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici, nell’induzione ormonale della pubertà e nel ripristino della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.  Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide (12). Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. HMG: A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo, nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi  e la produzione degli androgeni (19)
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Clomifene citrato: in alternativa al testosterone per il trattamento dell’ipogonadismo in giovani pazienti. La scelta del clomifene potrebbe rivelarsi importante per risparmiare i testicoli dall’atrofia indotta dal testosterone esogeno (20).
  4. FIVET/ICSI
  5. Testosterone: nei pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con testosterone i.m. o per via  transdermica sia in cerotti (patch) che in gel poichè la cute assorbe in modo adeguato i composti steroidei. Successivamente alla modalità di applicazione a livello scrotale, non esente da inconvenienti, quali necessità di rasatura locale e difficoltosa aderenza in caso di testicoli di volume ridotto (evenienza non rara in pazienti ipogonadici), dal 1995 si è reso disponibile sul mercato il cerotto ad applicazione non scrotale (da posizionare a livello di braccia, regione lombare, addome). Tale modalità di somministrazione ha spesso presentato però, come effetto collaterale, l’irritazione cutanea nel sito di applicazione (con un’incidenza fino al 60%), la quale è stata sovente causa di interruzione del trattamento.A partire dal 2000, è stato messo in commercio un gel idroalcolico a base di T ( 25 o 50 mg di T per 2.5 o 5 g di gel) ad applicazione quotidiana su cute glabra, fino al completo assorbimento, preferibilmente sempre alla stessa ora del mattino. L’assorbimento è pari al 10-15% del T contenuto nella dose applicata.Tale modalità di somministrazione mantiene i livelli di T sierico nell’intervallo di normalità già dopo un’ora dall’applicazione, con raggiungimento di un livello costante dopo 48-72 ore dall’inizio della terapia. Analogamente, l’interruzione della terapia riduce le concentrazioni di T ai livelli di pre-trattamento dopo 2 -3 giorni. La maneggevolezza della somministrazione di T a breve durata di azione come questa di cui abbiamo finora discusso, con pronto ripristino dei livelli sierici basali (pre-trattamento) alla sospensione, rappresenta un prezioso strumento per il trattamento dell’ipogonadismo, in particolare nell’anziano, dove l’eventuale comparsa di eventi avversi e/o complicanze (es. l’aumento dell’ antigene prostatico specifico, il PSA e/o il rilievo all’esplorazione rettale o all’ecografia di anomalie morfologiche a carico della prostata, ostruzioni acute delle vie urinarie) consente la rapida eliminazione dell’effetto androgenico esogeno, al contrario di quanto avviene con altre modalità di somministrazione (21-43)Controindicazioni alla terapia con testosterone includono ipertrofia prostatica, ginecomastia, insufficienza cardiaca congestizia ed eritrocitosi (2).

Va  tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale (44).

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