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Penicilline

Da dottvolpicelli

Ultimo aggiornamento 2019-12-27  14:44:57

La scoperta della penicillina è attribuita ad Alexander Fleming che nel 1928 notò al M.O. come una cultura di stafilococchi in agar su piastra di Petri risultasse lisata in una zona della piastra accidentalmente contaminata da una colonia di  funghi, in seguito identificati come colonie di penicillium notatum.    “That’s funny…” (“che cosa buffa…”) fu il primo commento a caldo da parte di Fleming. In realtà prima di lui, erano conosciute ed utilizzate le proprietà batteriostatiche della “muffa blu” sulle ferite cutanee infette già nel medioevo e  nel 1897 il francese Ernest Duchesne aveva pubblicato un suo studio sulle proprietà batteriostatiche della muffa ma la sua pubblicazione fu respinta dall’Istituto Pasteur di Parigi perché Duchesne “era troppo giovane”!!!!!!!!!!!!!.
Fleming diede il nome di penicillina al principio antibatterico elaborato dai funghi ma non riuscì a isolarlo. Diversamente da Duchesne, ebbe la fortuna di vedere le sue osservazioni accettate e sviluppate dal biologo  E.B. Florey e dal chimico H.W. Chain, dell’università di Oxford, che nel 1940 isolarono il principio attivo, la penicillina ed un anno dopo dimostrarono la capacità di quest’ultima di agire anche in vivo oltre che in vitro. Florey, divenuto Lord, e Chain divisero con Fleming il premio Nobel per la medicina nel 1945. Nel 1942 la Merck mise in commercio la prima penicillina sintetica per la cura della setticemia da streptococco. La possibilità di utilizzare le muffe sviluppate sul cantalupo permise agli USA di inviare in Inghilterra 24 milioni di fiale di penicillina alla vigilia dell’invasione della Normandia nel 1944. Tuttavia la penicillina prodotta era sempre insufficiente per le esigenze della guerra considerata la difficoltà a produrla e la rapida clearance renale (4 ore) tanto che si decise di raccogliere le urine dei pazienti trattati per recuperare la penicillina. Nel 1959 l’isolamento da parte di Batchalor dell’acido 6-amminopenicillanico permise di preparare composti biologicamente attivi con struttura modificata rispetto alla penicillina naturale. Ciò ha rappresentato un progresso importante, come pure la messa a punto di nuovi metodi di coltura dei penicilli e la selezione di ceppi fungini produttori di penicillina con alto rendimento (Penicillium chrysogenum).

Attualmente prodotta dalla biofermentazione di colture di Penicillium chrysogenum mantenuti per 3-4 giorni in colture sommerse a 24 ºC in condizioni di assoluta sterilità. La penicillina prodotta viene estratta mediante solventi organici previa separazione dei miceli. Sebbene ottenibile anche per sintesi e allo stato di assoluta purezza, la penicillina è ancora usata in terapia sotto forma di preparazioni a cui è difficilmente applicabile il dosaggio chimico e ponderale. Si utilizza pertanto il dosaggio biologico: si intende per “unità biologica” (Unità Oxford) la più piccola quantità di penicillina che aggiunta a 50 cc di brodocoltura di stafilococco piogeno aureo ne inibisce lo sviluppo. Come Unità Internazionale (U.I.) si definisce l’azione specifica di 0,6 microgrammi di uno standard di penicillina sodica cristallizzata (1-4).

La penicillina in commercio si presenta come  una polvere bianca, cristallina, poco solubile in acqua, solubile invece nei solventi organici. I suoi sali di sodio e di potassio sono ben solubili in acqua, ma poco stabili in soluzione.

La penicillina ha come nucleo strutturale l’acido 6-aminopenicillanico, il quale, a sua volta, è composto da un anello tiazolidinico e da uno beta-lattamico per cui la penicillina fa parte del gruppo delle beta-lattamine come le cefalosporine, i monobattami e i carbapenemi (5,6)..

APPLICAZIONI DELLA PENICILLINA

La penicillina G rimane il farmaco di scelta nella terapia delle infezioni causate da cocchi che non producono penicillinasi, inclusi gli streptococchi del gruppo A, B e D (esclusi però gli enterococchi), pneumococchi, gonococchi e meningococchi. Raramente i ceppi sopra elencati possono risultare resistenti a causa della loro incapacità di produrre beta-lattamasi. L’impiego della penicillina G può essere terapeutico o profilattico; quest’ultimo nell’ambito di schemi standardizzati e per patologie ben definite (endocardite batterica subacuta). Invece La maggior parte degli stafilococchi  sono penicillasi produttori e risultano perciò  resistenti alla penicillina G.

Penicilline retard: 1) Triwicillina® A.P. 1.200.000 UI fl im deriva dalla combinazione di 3 molecole di penicillina G (Benzilpenicillina benzatinica 600.000 U.I., benzilpenicillina procainica 300.000 U.I., benzilpenicillina potassica 300.000 U.I.).

2) Benzilpenicillina benzatina (Diaminocillina® o Wicillina® AP o Benzetacin®  600.000 e 1.200.000 UI):

3) Benzilpenicillina procaina è l’associazione del sale monoidrato della procaina con la penicillina G. Consente livelli ematici costanti per 24h del farmaco. In Italia è disponibile solo in associazione con benzilpenicillina potassica e benzilpenicillina-benzatina (Triwycillina A.P).

Indicazioni delle penicilline retard: Grazie alla lunga durata d’azione le penicilline retard  sono particolarmente indicate nel trattamento delle patologie reumatiche da streptococco e nella lue  (con I’eccezione della lue congenita e della neurolue) (1,2).  La somministrazione per la profilassi della febbre reumatica può favorire la proliferazione e la colonizzazione del cavo orale da parte di streptococchi penicillino-resistenti, dimostrando come la terapia antibiotica prolungata nel tempo incida significativamente sulla selezione di ceppi resistenti (3). La penicillina G-procaina (Triwicillina AP fl 1.200.000 UI) è utile nel trattamento delle infezioni da batteri sensibili a basse e persistenti concentrazioni di penicillina G; è è utilizzata per la terapia della sifilide primaria e secondaria: 1.200.000 U.I. a settimana per un periodo di 4 settimane; blenorragia 1.200.000 U.I. in un’unica somministrazione nelle forme acute, mentre nelle forme complicate  è consigliato ripetere tale dose ogni 3-4 giorni per 4 settimane.

La Trwicillina AP è utilizzata per la terapia del reumatismo articolare acuto (RAA), malattia infiammatoria che può insorgere due/quattro settimane dopo una faringite provocata da streptococchi beta emolitici di gruppo A. Si era già in passato dimostrato che circa il 3% di faringiti streptococciche si complicavano in un reumatismo articolare acuto (RAA) e questo in dipendenza di fattori legati al tipo di streptococco, alla predisposizione del paziente, e di fattori ambientali. La febbre reumatica è una patologia che colpisce le articolazioni, i reni e le valvole cardiache, conseguenza di un’infezione da streptococco non accuratamente trattata. Paradossalmente, questa patologia non è causata direttamente dal batterio, piuttosto dagli anticorpi sviluppati dal sistema immunitario in reazione all’infezione stessa. Si parla, in questo caso, di cross reattività tra i componenti della proteina M del batterio e gli auto-antigeni localizzati sulla membrana sarcolemmatica  del tessuto muscolare striato. Il danno tessutale è indotto da una serie di meccanismi autoimmuni. Alcune complicanze sono diretta espressione della produzione di tossine dette “eritrogeniche”, prodotte esclusivamente da Streptococchi di gruppo A. Tali tossine, codificate da particolari batteriofagi o da plasmidi, si comportano da superantigene e creano danno tissutale.

Il RAA colpisce soprattutto i bambini o i giovani adulti, con un picco d’incidenza tra i 5 e i 19 anni. Può colpire, anche se raramente, tutte le età. La sua incidenza si è molto ridotta negli ultimi 50 anni nei Paesi in cui le condizioni socio-economiche sono migliorate anche per l’uso diffuso, talora indiscriminato, di terapie antibiotiche per le infezioni delle prime vie aeree dei bambini. Attualmente si stima che il RAA colpisca 2-5 persone su 100.000 nei paesi più civilizzati. Il RAA viene considerato il prototipo delle malattie autoimmuni post-infettive. La terapia prevede la somministrazione di penicillina G a dosaggio pieno per 10 giorni in associazione a salicilati, antinfiammatori e prednisone 40-60 mg/die (se presente endocardite) per prevenire la faringotonsillite, la glomerulonefrite e la malattia reumatica; quindi Penicillina retard 1.2000.000 UI ogni 15 giorni per 6 mesi (25,26).

Per il loro effetto tossico sull’organismo, le penicilline retard sono controindicate in gravidanza e allattamento.

Complicanze ed effetti avversi delle penicilline long-acting: La particolare consistenza chimico-fisica delle penicilline long-acting e la necessità di somministrare il farmaco necessariamente per via intramuscolare, potrebbero determinare la comparsa di gravi manifestazioni locali irritative. Inoltre le durature concentrazioni plasmatiche, che si realizzano in questi casi, potrebbero aumentare il rischio di reazioni da ipersensibilità in pazienti predisposti. Reazioni ematologiche: anemia, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia (in genere  a seguito di alti dosaggi). Aumento della transaminasi. Dosi elevate di beta-lattamine specie nei soggetti con insufficienza renale possono dar luogo ad encefalopatie metaboliche con disturbi della coscienza, movimenti anomali, crisi convulsive (1-12).

ENDOCARDITE

Penicilline semisintetiche come eritromicina, ampicillina, claritromicina, amoxicillina, bacampicillina, piperacillina, oxacillina e cloxacillina sono ottenute per sintesi chimica a partire dall’acido 6-aminopenicillanico (6-APA) a sua volta ottenuto per scissione enzimatica o chimica della benzilpenicillina. Il 6-APA  è poi acetilato per ottenere la penicillina desiderata con l’aggiunta e sostituzioni di diverse catene laterali. La natura delle sostituzioni in C6 nella catena laterale aumenta la resistenza all’idrolisi, l’intensità della attività antibatterica e la farmacocinetica. L’esterificazione in posizione 3 dà origine a farmaci con migliore assorbimento gastrointestinale.

Le penicilline semisintetiche sono attive su germi Gram-positivi ed anche un discreto numero di Gram-negativi. In particolare risultano sensibili tra i microrganismi Gram-positivi: Streptococco virindas, streptococco faecalis, streptococco aureo (limitatamente ai ceppi penicillino sensibili), streptococco pneumoniae, streptococco pyogenes, Corynebacterium species, Clostridium species, Listeria monocytogenes, ed il Bacillus antracis. Tra i microrganismi Gram-negativi la sensibilità si estende ad Haemophilus influenzae, bordetella pertussis, Proteus mirabilis, neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, salmonella species, shigella species, brucella species. Invece pseudomonas, molti ceppi di klebsiella e aerobacter nonché i batteri Gram-positivi e Gram-negativi produttori di β-lattamasi sono  resistenti a tali antibiotici (15-17) .

Associazione di betalattamine e inibitori delle lattamasi: Ampicillina/sulbactam (Unasyn® fl im 1gr, 500 mg),  Tazocin fl im 2 gr  (Piperacillina 2 gr + Tazobactam 0.25 gr), Tazocin fl ev 4 gr, Amoxicillina/acido clavulanico (Augmentin®, Neo-Duplamox® cpr 875 mg).  Sono particolarmente utili nel trattamento delle infezioni miste e, grazie al loro ampio spettro di attività, sono in grado di coprire adeguatamente il paziente nella terapia empirica prima della disponibilità dei risultati dei tests di sensibilità. Agiscono in modo sinergico con gli aminoglicosidi nei confronti di alcuni ceppi di Pseudomonas aeruginosa.

La FAD (Food and Drug Administration) ha inserito i farmaci suddetti in classe B3 per la somministrazione in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci da somministrare in gravidanza solo in caso di effettiva necessità e non avendo alternative. Gli studi sugli animali in fase riproduttiva non hanno mostrato un rischio per il feto ma non esistono studi controllati sulla donna in gravidanza (18,19) .

Beta-lattamasi:  enzimi  (numero EC 3.5.2.6) capaci di degradare gli antibiotici β-lattamici mediante idrolisi dell’anello beta-lattamico. Hanno una rapida evoluzione genetica iniziata molto prima che le betalattamine venissero introdotte nella pratica clinica, presumibilmente sotto la pressione selettiva di composti β-lattamici naturali prodotti in diversi ecosistemi microbici. Le beta-lattamasi sono enzimi prodotti da batteri capaci di distruggere le betalattamine aprendo l’anello betalattamico.  I batteri dotati di betalattamasi acquistano antibiotico-resistenza  alle betalattamine. Tra le β-lattamasi conosciute, sono alcune oxacillinasi e, soprattutto, le Metallo-beta-lattamasi (MBL) sono in grado di degradare i carbapenemi. I carbapenemi, entrati nell’uso clinico nel 1985, sono diventati il trattamento di prima scelta per le infezioni sostenute da ceppi ESBLs (Extended-Spectrum Beta-Lactamases) produttori e perciò resistenti a molte penicilline e cefalosporine. I due principali batteri capaci di produrre ESBLs sono Escherichia coli e Klebsiella species.  ESBLs prodotto più frequentemente dall’E. coli è chiamato CTX-M.  E. coli con ESBLs può causare infezioni uro-genitali difficili da trattare. L’enzima CTX-M idrolizza il cefotaxime, ceftazidime, tazobactam e acido clavulanico (20-24). Inoltre, la presenza di ceppi produttori di carbapenemasi (CNSE, carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae) è oggi ben documentata in Europa, sub-continente Indiano e Stati Uniti.

Meccanismo d’azione delle penicilline: agiscono  come battericidi, inibendo, un gruppo di enzimi batterici, noti come transpeptidasi che catalizzano il passaggio finale nella biosintesi della parete cellulare, il cross-linking del peptidoglicano.   I batteri sensibili, non più protetti dalla presenza della parete vanno incontro a lisi osmotica. Le penicilline agiscono solo sui batteri in fase di replicazione, quindi in fase attiva e non sui batteri in fase di quiescenza (26-31).

Farmacodinamica delle penicilline: Quando somministrata per via orale la penicillina G viene inattivata dall’ambiente acido gastrico e il suo assorbimento viene ostacolato dalla presenza di cibo; quindi solo una piccola parte (meno di 1/3) della dose così somministrata viene assorbita e perciò tale via è utilizzata solo per le penicilline semisintetiche. Quando somministrata per via i.m., la penicillina viene rapidamente assorbita e, alle dosi di 600.000-1.000.000 U.I. produce picchi plasmatici di 8-20 U/ml circa, 15-30 minuti dopo la somministrazione.
La penicillina G-benzatina, invece, dopo somministrazione per via i.m., viene liberata lentamente dalla sede di iniezione ed il farmaco è idrolizzato in vivo e libera penicillina G: 1.200.000 U.I. di penicillina G-benzatina producono livelli plasmatici di 0,03 e 0,05 U/ml per circa 14 giorni dopo l’iniezione i.m. (concentrazioni adeguate per alcuni germi estremamente sensibili come ad esempio lo streptococco beta-emolitico del gruppo A).
L’emivita della penicillina G è breve (30-60 minuti). Concentrazioni terapeuticamente efficaci si possono mantenere, alle dosi usuali, per 4-8 ore dopo la somministrazione. Viene escreta per 2/3 per via renale, sia per filtrazione glomerulare (10%) che per secrezione tubulare (90%) raggiungendo nelle urine concentrazioni elevate.
Si lega alle proteine plasmatiche in modo variabile (20-60%) e si distribuisce ampiamente nei diversi tessuti.
Supera con difficoltà la barriera ematoliquorale, salvo che a meningi infiammate. Passa la barriera placentare ed è secreta dal latte materno (1-12).

Effetti indesiderati delle penicilline: Sono generalmente poco frequenti e non gravi. I più comuni (incidenza 1-5 %) sono rappresentati da reazioni allergiche. Secondo la classificazione di Coombs e Gell, le allergie alle penicilline  possono essere:

  • tipo I: (reazione di tipo immediato o accelerato) shock anafilattico (raro e più probabile per somministrazione parenterale), broncospasmo, rinite allergica, orticaria, edema angioneurotico;
  • tipo II: anemia emolitica, agranulocitosi e leucopenia, trombocitopenia (assai rare);
  • tipo III: (reazioni ritardate con comparsa dopo circa 7 giorni) febbre, malessere generale, dolori articolari, orticaria e nefrite interstiziale;
  • tipo IV: (ritardate con comparsa dopo 72 ore) eruzioni cutanee.
  • Con dosaggi elevati, in pazienti con funzionalità renale ridotta, si possono avere fenomeni neurotossici centrali (allucinazioni, turbe del sensorio, convulsioni).
  • Con dosi elevate e.v. di penicillina G potassica o sodica si possono avere iperpotassiemia o ipersodiemia, soprattutto in pazienti con insufficienza renale, e possibile sovraccarico del cuore destro in pazienti cardiopatici.
  • Si possono avere inoltre: dolore e tromboflebiti nel sito di iniezione

Le penicilline devono perciò essere somministrate con molta cautela in pazienti con storia di allergia ad altri farmaci e non devono essere somministrate a pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni allergiche nei confronti di una molecola della classe (5-8).

Controindicazioni
Ipersensibilità alle penicilline e agli altri antibiotici beta-lattamici; gravidanza e allattamento.

Avvertenze
In caso di insufficienza renale grave (clearance creatinina < 10 ml/min) si richiede la riduzione delle dosi e I’allungamento degli intervalli di somministrazione (12-18 ore), per quanto riguarda la benzilpeicillina sodica o potassica.
1.000.000 di U.I. di penicillina G sodica o potassica contengono rispettivamente 1,7 mEq di sodio o 1,6 mEq di potassio, di ciò occorre tener conto se il farmaco deve essere somministrato a pazienti affetti da insufficienza renale o cardiaca.

Interazioni: Non sono note interazioni di rilevanza nella comune pratica clinica.

Compatibilità: La benzilpenicillina potassica è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali: soluzione fisiologica (concentrazione: 100.000.000 UI/l), glucosata al 5% (concentrazione: 40.000.000 UI/l), glucosata al 10% (concentrazione: 5.000.000 UI/l), Ringer lattato (concentrazione: 10.000.000 UI/l).
La benzilpenicillina sodica è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali: soluzione fisiologica (concentrazione 20.000.000 UI/l), glucosata al 5% (concentrazione: 6.000.000 UI/l).
Non associare nella stessa flebo per incompatibilità chimica, penicillina G con un antibiotico aminoglicosidico; i due antibatterici vanno inoltre, per lo stesso motivo, somministrati in sedi diverse.

Somministrazione e dosi usuali: La penicillina G sodica o potassica viene somministrata per via i.m. o e.v. per infusione : le singole dosi o la durata del trattamento variano notevolmente in rapporto all’infezione da trattare. Indicativamente il dosaggio medio nell’adulto è di 500.000 UI 4 volte al dì, ma può raggiungere le 20.000.000 UI/die e oltre.
Nel bambino è di 50.000-250.000 UI/kg al giorno o oltre in funzione del peso e della gravità dell’infezione da trattare.
Nelle infezioni stafilococciche, in attesa dell’antibiogramma, è opportuno iniziare il trattamento con una isossazolilpenicillina (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina).
La posologia della penicillina G-benzatina varia a seconda delle indicazioni. A scopo profilattico è in genere impiegata alla dose di 600.000-1.200.000 U i.m. ogni 4 settimane (13-14).

 

Bibliografia:

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10 commenti

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